Dr Annette LEXA (PhD Toxicologie)

20 Novembre 2017

Alors que les grands media donnent l’impression de découvrir un scoop brûlant et une polémique possible [1] , la communauté biomédicale française[2] et internationale est désormais parfaitement consciente des limites du dépistage du cancer du sein et de son fardeau (bénéfices limités, sensibilité et spécificité[3] imparfaites, surdiagnostic, chirurgie « préventive », morbidité et mortalité par radiothérapie) mais ne communique pas cet état de fait dans le grand public.

Cancer Rose avec le FORMINDEP , avec plusieurs médecins généralistes indépendants sur les réseaux sociaux  (Jean Claude Grange, Claudina Michal-Teitelbaum, JB Blanc, Dominique Dupagne, Jaddo, etc.) et plusieurs femmes (Martine Bronner , Rachel Campergue, etc.) n’ont fait que relayer - bénévolement, indépendamment et gratuitement  - l’information scientifique disponible auprès des premières concernées, travail qui aurait normalement dû être fait par les professionnels et qui ne l’a pas été pour 2 principales raisons : certains sont atteints de biais cognitifs sévères, d’autres ont très peur du « ressenti » des femmes qui pourraient perdre « confiance » dans le dépistage qui doit donc être amélioré au plus vite. Ceci explique sans doute ce premier Octobre Rose 2017 étrangement silencieux.

Concernant le risque lié à la radiothérapie, Cancer Rose avait déjà alerté les femmes  du risque [4]. Mais il continue à être largement sous estimé ². Suite à un courriel qu’une femme angoissée nous a adressé le 4 octobre dernier, nous avons cherché à faire le point sur les tests prédictifs de radiosensibilité tissulaire disponible en France. [5]. Et ce que nous avons découvert n’est pas très joli , à nouveau devrait-on dire.

La radiosensibilité  est un vrai problème de santé publique

Sur les 380 000 cas de nouveaux cas de cancers en France, 60 % sont traités par radiothérapie. Les patient(e)s reçoivent des séances de l’ordre de 2 Gy[6], répétées quotidiennement. Même avec des appareils de pointe, le risque d’irradiation de tissu conjonctif [7] sain est inévitable.

A-Généralités sur les effets des radiothérapies, tous organes confondus

Parmi les patients traités par radiothérapie, 5 à 20%* peuvent montrer des réactions indésirables *comme des dermites, fibroses, rectites (pour des cancers pelviens)  (on parle alors de radiosensibilité tissulaire), des cancers secondaires radioinduits[8] (entre 5 et 12%) (on parle alors de radio-susceptibilité au cancer).  Pour l’instant aucune médecine personnalisée ne prend en compte actuellement le risque individuel de radiosensibilité ou de radiosusceptibilité. D’ailleurs les règles internationales de radioprotection (e.g. Sievert⁶) considèrent encore les individus comme étant tous radiorésistants pour ces deux notions. Encore aujourd’hui, on expose les personnes à une même dose d’irradiation pouvant entraîner soit la guérison sans effet secondaire, la guérison avec des effets secondaires plus ou moins graves à mortels quand il s’agit d’une coronarite, voire la mort dans 100% des cas exceptionnels de maladies génétiques rares bien caractérisées. Tous les paramètres du traitement sont déterminés ainsi que les paramètres du patient ; l’expérience clinique du radiothérapeute entre ici en jeu lors de la consultation initiale avant radiothérapie

Mais une personne qui aura un risque 10 fois plus élevé qu’une autre de développer un cancer recevra pourtant la même dose qu’une personne réparant bien ses lésions de l’ADN et peu susceptible de développer un cancer secondaire, puisque cette radio-susceptibilité individuelle n'est pas connue à l'avance.

B-Les réactions immédiates

Quasiment 100% des patientes (cancer du sein) ont une réaction immédiate :

- Réactions cutanées : rougeur, dessication, voire phlyctènes ou plus en fonction de la taille du sein, et de la susceptibilité personnelle + des traitements reçus précédemment (en particulier la chimiothérapie, qui est radiosensibilisante) ; c’est ce qu’on appelle la radioépithélite (contrairement à la radiodermite beaucoup plus profonde imputable à une erreur de doses ce qui conduit à une radiodermite immédiate) ;

- Réactions du tissu de soutien : œdème du sein ;

- Sur le plan général, asthénie, nausées pour les plus sensibles et tendance dépressive.

Ceci dure le temps de la radiothérapie et environ un mois, un mois et demi après et disparaît totalement par la suite. Ces effets immédiats n’ont jamais pu être corrélés avec les effets tardifs, ce sont deux phénomènes indépendants.

 C- les réactions tardives

Les réactions tardives se manifestent à partir de 3, mais plutôt 6 mois après la fin de la radiothérapie et jusqu’à 5 ans après :

- Fibrose de toute ou partie de la zone irradiée : le sein peut se rétracter et se durcir (indolore)(tous les stades se voient de la simple modification de la consistance du sein [ le galbe du sein devient plus « jeune »] jusqu'à la rétraction pierreuse). Pas de traitement connu.

- Lymphoedèmes : le bras est le site le plus commun (lorsque l’irradiation a concerné les aires ganglionnaires), mais le thorax peut être concerné et ressenti clairement par les patientes, avec parfois la phlébite de Mondor (thrombose d’une veine superficielle thoracique antérieure). L’auto-massage de tout le membre supérieur, des doigts jusqu’à l’aisselle, et quotidien peut être préconisé, contraignant mais efficace.

- BOOP (Bronchiolite Oblitérante Avec Organisation Pneumonique) : réaction du parenchyme pulmonaire, évoluant pour son propre compte, d’évolution bénigne et traitée par corticothérapie au long cours (minimum 6 mois, possible jusqu’à 2 ans).

- De nombreuses pathologies de l’épaule (articulaires) où la chirurgie a un rôle aussi, mais pas seulement.

La complexité du problème réside dans le fait que plus la dose par séance est importante (connue) et plus la radiosensibilité est importante (inconnue), plus le risque de réaction tardive s’élève. D’où l’intérêt de l’expérience clinique du radiothérapeute qui adaptera la dose, certes autour de 2 Gy/séance, mais variant de 1,80 Gy à 2,50 Gy, à chaque personne.

Il existe un questionnement actuellement de la part des radiothérapeutes sur les radiothérapies accélérées, ou hypofractionnées… Le recul est encore insuffisant.

D-Séquelles et complications

- Cancers radio-induits.
Définition simple pour les cancers tissulaires = tout cancer prouvé histologiquement et quelqu’en soit la nature (on a souvent parlé de sarcome, mais il faut l’étendre à toute néoplasie), survenant dans un volume irradié, apparaissant après un délai minimum de 5 ans).
Beaucoup plus compliqué à définir pour les cancers hématologiques radio-induits. L’incidence de ces cancers hématologiques est redoutée, difficilement chiffrable (article relatif à ces complications, à ré-évaluer certainement dans une décennie supplémentaire : https://cancer-rose.fr/2019/09/19/les-cancers-hematologiques-secondaires-apres-cancer-du-sein-traite/)

- Maladie auto-immune (polyarthrite rhumatoïde possible).

Causes et mécanismes

Une des causes possible est la cassure double brin de l’ADN (que nous appellerons CDB, c’est la lésion la plus grave que peut subir l’ADN car les 2 copies sont affectées). Normalement la réparation des CDB est initiée par une protéine cytoplasmique appelée ATM. Depuis une quinzaine d’années, le Groupe de radiobiologie de l’UMR 1052 INSERM (Lyon) travaille à la compréhension de ce mécanisme et à la mise au point d’un test prédictif individuel. Cette protéine est activée pour tout stress oxydatif produisant des CDB et passe dans le noyau pour déclencher la réparation de l’ADN. Ce groupe de chercheurs a mis en évidence 3 groupes d’humains :

- Groupe I  = les radiorésistants, à faible risque de cancer qui réparent rapidement et correctement des CDB qui représentent environ 75 à 85 % de la population

- Groupe II  = les radiosensibles modérés, et radiosusceptibles (haut risque de cancer), qui réparent tardivement et avec des erreurs  même à faibles doses d’irradiation. Les individus du groupe II représenteraient 20 % de la population générale. Lorsque ces personnes sont soumises à des séances de radiothérapie, elles peuvent plus facilement déclencher des cancers radioinduits mais aussi des dermites, des rectites, de coronarites, etc.

- Groupe III = les hyper-radiosensibles qui ne réparent pas les CDB et sont très radiosusceptibles, ces derniers présentent des syndromes génétiques rares et diagnostiqués précocement dans la vie (ataxie télangiectasie) et représentent 1 personne /100 000 mais 0.5 à 5% des individus du monde entier seraient porteurs d’une mutation du gène ATM.

Cette classification existe aussi pour les cellules tumorales, indépendamment du groupe des tissus sains (ex : un patient de groupe II peut montrer des tumeurs de groupe I, II ou III).

Enfin, se pose le problème de la répétition des faibles doses qui peuvent déborder la capacité réparatrice des cellules irradiées. Ce risque doit être pris en compte pour les patientes jeunes à haut risque familial. On sait en effet aujourd’hui aussi que les personnes possédant la mutation BRCA1 ou BRCA2 ont un risque associé à une certaine radiosusceptibilité, ainsi que les personnes porteuses de mutations sur p53 ou ATM.

Outre le risque lié à la radiothérapie, celui lié au radiodiagnostic ne doit pas être négligé*.  Il représente la majorité des expositions médicales, généralement sur des individus sains. Si la dose d’exposition est 100 à 1000 fois plus faible qu’en radiothérapie, l’exposition moyenne ne cesse d’augmenter : il est légitime de se poser la question de l’innocuité de faibles doses d’irradiation chez des patients de groupe II , et notamment chez des patientes jeunes porteuses de la mutation ATM (incidence 1%), ou BRCA1 (incidence 1/1000) et BRCA2 (1/2000), ces dernières mutations présentant pour la porteuse un excès de risque de cancer du sein d’un facteur 5 à 10 (cela représente près de 1% de la population générale qui a, pour les femmes, un risque de cancer du sein 5 à 10 fois plus élevé que la normale). La mammographie génère 2 clichés de 2 mGy, espacée de 3 minutes. Or la répétition de doses induit des CDB et peut induire des CDB supplémentaires pendant la réparation, augmentant ainsi l’effet des faibles doses. Des études ont démontré un risque de cancer du sein radioinduit pour des doses cumulées de 100 mGy. C’est une des raisons pour lesquelles, il ne faut pas trop cumuler les mammographies avant 50 ans et surtout pas avant 30 ans pour les femmes du groupe II.

*Notons que les radiations ionisantes sont différentes : les radiations des mammographies sont de plus faible énergie que celles de la radiothérapie. Toute dose de radiation est potentiellement délétère, fonction de son intensité, et de la radiosensibilité individuelle. La jeunesse est un facteur de risque clairement identifié, une des raisons (parmi d'autres) pour lesquelles la mammographie n'est pas recommandée dans les tranches d'âge jeunes.

Les tests de radiosensibilité : le test du transit ATM et le test apoptose

Pour qu’un test soit réellement prédictif, il doit répondre à 3 critères :

- Il doit être bâti sur des bases scientifiques solides

- il doit avoir été éprouvé sur un grand nombre  d‘individus de radiosensibilité différente

- il doit montrer une puissance statistique la plus élevée possible, indépendante de la dose, de la nature de la réaction tissulaire et de la localisation de la tumeur.

L’expérience montre que plus le test est rapide, moins il est performant.

Généralement basées sur des cellules non irradiées, les approches protéomiques et génomiques ne sont pour le moment pas convaincantes et actuellement aucun marqueur génétique ou de l’expression des gènes ne peut prétendre prédire la radiosensibilité.

A-Le test du transit ATM

Il existe néanmoins aujourd’hui un test simple analysant l’activité de la protéine ATM dans le noyau lors d’une irradiation à 2 Gy de fibroblastes de peau prélevée sur la personne. Ce test a été mis au point par le groupe de radiobiologie de l’UMR1052 INSERM de Lyon. Le test repose sur le principe que plus le transit de la protéine ATM dans le noyau est lent, plus le patient est radiosensible. Ce test peut distinguer 5 grades cliniques de sévérité des réactions tissulaires (équivalents aux degrés de brûlure), sa sensibilité est de 100% et sa spécificité de 92%3.

Le  développement du test ATM s’est fait dans le cadre d’un projet de recherche de plus grande ampleur appelé projet COPERNIC[9] .  Deux tests seront commercialisés début 2018 par la société NEOLYS DIAGNOSTICS[10] sous plusieurs formes : un test rapide[11] (réalisé dans un centre anti-cancer, résultat en 4 à 5 heures) dit de « premier tri » à partir d’un prélèvement cutané ou sanguin rapide pour quelques centaines d’euros, et un test complet * à partir d’un prélèvement cutané (3 semaines). Le groupe de radiobiologie de l’UMR1052 Inserm et la société NEOLYS DIAGNOSTICS collaborent, dans un cadre fixé par la commission de déontologie Inserm, pour mieux définir la réglementation, l’éthique aux enjeux de radiosensibilité afin de donner un cadre juridique clair à l’usage de ces tests toujours prescrits par des médecins.

La théorie du transit d’ATM  trouve également des applications pour la toxicité liée à des agents non radiatifs comme les métaux ou les pesticides : des tests sont en train d’être mis au point dans ce sens, ce qui impose une rigueur absolue dans la gestion de l’information et la mise en place d’alternatives quand ils s’avéreront positifs.

*En fait le prix du test de caractérisation n'a pas encore était entériné. Il devrait être autour de 2 000€ (au lieu de 1 500€ comme indiqué) pour 3 semaines que nécessite ce test dans un laboratoire d'analyses médicales spécialisées (hors centre anti-cancer). Merci à Monsieur Gilles Devillers - pharmacien - président de Neolys Diagnostics, pour les précisions apportées.

B-Le test apoptose- non adapté pour le sein

Il  existe un autre modèle de test basé sur l’apoptose[12] des lymphocytes circulants dans le sang, irradiés à 8 Gy. Mais ce modèle ne vaut que pour les lymphocytes (dont on a vu qu’ils n’étaient pas les meilleurs candidats pour représenter un tissu conjonctif de sein) et, de plus, la dose est plus élevée (rappelons qu’une séance de radiothérapie expose à une dose de 2 Gy). A l’origine, ce test n’est valable que pour les réactions tissulaires tardives (comme celles observées dans certains cancers de la prostate). Il repose sur le postulat que plus d’apoptose signifie plus de radiorésistance, ce qui est contraire à l’observation consensuelle qui veut que plus on observe de mort radioinduite, plus les cellules sont radiosensibles. De plus, ce test repose sur un autre postulat , celui que la mort lymphocytaire peut prédire la mort d’autres types tissulaires comme le tissu conjonctif qui n’apoptose que très rarement.

Le critère d’apoptose est d’autant plus problématique que le test utilise une dose importante de 8 Gy (il y a systémiquement une apoptose rapide en 24 à 48h à cette forte dose) . A 2 Gy, il y a moins d’apoptose et d’ailleurs on observe à cette dose que plus l’apoptose est abondante, plus les patients sont radiosensibles (Baijer et al, 2016 ). Les chiffres avancés suggèrent que le test basé sur l’apoptose des lymphocytes montre des performances statistiques plus faibles que le test ATM. Enfin, le recrutement de patients qui a servi à développer le test peut poser problème : l’aspect prospectif[13] des essais favorisent des sujets plutôt radiorésistants et la performance du test à détecter les patients radiosensibles est donc basé sur quelques dizaines de patients, ce qui peut introduire un biais non discuté.

Ce test  est actuellement développé par la société NOVAGRAY[14]. Sur son site internet, on peut lire que la société propose d’adapter la dose et la séquence des séances «  au profil de sa patiente » quand celle-ci aura accepté de débourser… 1500 euros pour ce test. Evoquer « sa patiente »  laisse songeur : le test ayant été développé initialement pour le cancer de la prostate, le sein n’étant pas évoqué explicitement, la patiente est-elle plus facilement encline à acheter un test qu’un patient ? C’est d’autant plus surprenant que le site précise que des tests pour le cancer de la prostate et du poumon sont en cours de développement. Ce qui laisse supposer que ce test actuellement disponible chez NOVAGRAY n’est pas spécifique et n'est pas adapté pour le cancer du sein.

 CONCLUSION

Il y a peu d’informations claires et accessibles sur ce type de médecine personnalisée pour les femmes confrontées au dépistage et au traitement du cancer du sein. Et pourtant , c’est vital pour elles. Les patientes déjà fragilisées par l’annonce de la maladie et le parcours de soins à entreprendre ne peuvent pas à elles seules assumer le choix d’un test de radiosensibilité. Le médecin prescripteur de ce test non remboursé leur fournit-il une information équilibrée et à jour ? Comment peuvent-elles discerner entre le test apoptose et le test ATM pour un prix comparable ? Faut-il favoriser des tests de premier tri moins chers ? Par ailleurs, alors que des tests de radiosusceptibilité pourraient être mis au point à travers la théorie du transit d’ATM, les tests d’apoptose (donc de mort cellulaire) ne répondent pas aux attentes des patientes concernant l’exposition mammographique.

Nous sommes face à une inégalité d’accès à l’information  et à l’innovation extrêmement grave, alors que ce sont des vies qui sont en danger. En dépit des mécanismes très complexes de la réponse individuelle aux radiations, il y a aujourd’hui urgence pour les autorités à tenir compte et à mieux cadrer toutes les questions liés à la radiosensibilité et la radiosusceptibilité individuelle. 

BIBLIOGRAPHIE :

- Influence of Nucleoshuttling of the ATM Protein in the Healthy Tissues Response to Radiation Therapy: Toward a Molecular Classification of Human Radiosensitivity , The COPERNIC project investigators,
 Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 94, No. 3, pp. 450- 460, 2016

- The Henri Mondor Procedure of Morbidity and Mortality Review Meetings: Prospective Registration of Clinical, Dosimetric, and Individual Radiosensitivity Data of Patients With Severe Radiation Toxicity , Yazid Belkacemi et col. , Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 96, No. 3, pp. 629-636, 2016

- TNFSF10/TRAIL regulates human T4 effector memory lymphocyte radiosensitivity and predicts radiation-induced acute and subacute dermatitis, Baijer et col., Oncotarget. 2016 Apr 19;7(16):21416-27

- Radiation-induced CD8 T-lymphocyte Apoptosis as a Predictor of Breast Fibrosis After Radiotherapy: Results of the Prospective Multicenter French Trial, David Azria et col. , EBioMedicine,  December 2015 Volume 2, Issue 12, Pages 1965–1973

- Les faibles doses de radiations : vers une nouvelle lecture de l'évaluation du risque ? Anne-Fleur Perez, Clément Devic, Catherine Colin, Nicolas Foray , Bull Cancer 2015

- Radiosensibilite individuelle : une notion ancienne et son avenir , Conclusions du séminaire du 16 décembre 2013 organisé par l’ASN , 2014

- Radiosensibilité L’évidence d’un facteur individuel,  Nicolas Foray, Catherine Colin et Michel Bourguignon, Médecine/sciences 2013 ; 29 : 397-403

- 100 years of individual Radiosensitivity: How We Have Forgotten the Evidence, Nicolas Foray, PhD
Catherine Colin, MD, PhD Michel Bourguignon, Radiology: Volume 264: Number 3—September 2012

- DNA double-strand breaks induced by mammographic screening procedures in human mammary epithelial cells , Catherine Colin et col. , Int J Radiat Biol. 2011 Nov;87(11):1103-12.

[1] Cancer du sein : la pertinence du dépistage en question, Catherine Ducruet, Les Echos.fr,  07/10/17 - https://www.lesechos.fr/industrie-services/pharmacie-sante/030668058097-cancer-du-sein-la-pertinence-du-depistage-en-question-2120226.php#FFEP5i8Gtd07a53G.99

[2] Delaloge S, et al. Dépistage du cancer du sein : en route vers le futur. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2016.06.005

[3] La sensibilité d’un test est sa capacité à détecter le plus possible de « malades » (on évite les faux négatifs). La spécificité est sa capacité à  ne détecter que les malades (éviter les faux positifs)

[4] Mammographies et radiosensibilité, Annette LEXA , https://www.cancer-rose.fr/mammographies-et-radiosensiblite

[5] « Etant très anxieuse quant aux effets de la radiothérapie j'ai découvert une entreprise ( Novagray) qui commercialise un test de radiosensibilité. En avril 2017 ce test n'était pas remboursé et coûte 1500 euros. Je n'ai finalement pas accepté ce test pour des raisons financières mais aussi parce qu'en cas de non radiosensibilité le nombre de séances est diminué et la dose augmentée, ce qui ne m'a pas semblé rassurant. Connaissez vous ce test et pouvez vous me donner votre avis. Mes séances de radiothérapie sont terminées mais je refuse la mammographie de contrôle, estimant qu'il n'y a aucune prise en compte de toutes les radiations cumulées. »

[6] Le sievert (Sv) est une unité internationale utilisée pour donner une évaluation de l'impact  biologique des rayonnements sur l'homme. Le Gray (Gy) est la dose absolue d'irradiation subie/Sievert. Une dose de 2 Gy  représente environ 1000 fois la dose reçue pour un cliché de mammographie

[7] Le tissu conjonctif correspond au tissu de soutien (fibre de collagène , tissu graisseux , derme…) mais également les cellules du sang (macrophages, leucocytes..) . Ce sont des tissus qui ont la même origine embryonnaire. Cependant toutes les autorités scientifiques ne considèrent pas le sang ou la lymphe en tant que tissu conjonctif. Le sein est un organe qui contient principalement du tissu conjonctif.

[8] Pour une femme de 50 ans avec un petit cancer du sein, le bénéfice absolu attendu d’une radiothérapie est une réduction d’environ 2 à 5% de sa mortalité par cancer du sein. Pour le non fumeuses, le risque absolu de développer un cancer du poumon ou un risque cardiotoxique 10 ans après la radiothérapie pour cancer du sein semble être de moins de 1% . Pour les fumeuses, le risque absolu est de 4%.  (Estimating the Risks of Breast Cancer Radiotherapy: Evidence From Modern Radiation Doses to the Lungs and Heart and From Previous Randomized Trials, Taylor C. et al. , J Clin Oncol. 2017 May 20;35(15):1641-1649) . Cette absence de bénéfice sur la mortalité globale est d’ailleurs constatée dans un rapport en français de 2015 , Evaluation de la radiothérapie peropératoire dans le cancer du sein Octobre 2015 , Note de cadrage, HAS, Octobre 2015

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2015-10/cadrage_rtpo.pdf)

[9] Le projet COPERNIC : http://www.radiobiologie.fr/index.php?tg=articles&idx=More&topics=6&article=37

[10] La SAS NEOLYS (http://www.neolysdiagnostics.com/fr/ ) a été fondée par Les fondateurs Gilles Devillers, Nicolas Foray, Julien Gillet-Daubin. Elle s’appuie sur les 15 ans de travaux du Groupe de radiobiologie de l’UMR 1052 INSERM.

[11] Ce test rapide a été récemment accepté dans Int J radiat Biol Oncol Phys

[12] L’apoptose est une  des formes de mort cellulaire par auto destruction (sorte de suicide cellulaire), génétiquement programmée

[13] Une étude prospective consiste à comparer la survenue d'une pathologie dans des groupes définis en fonction de leur exposition à un facteur présumé responsable de cette pathologie.Ici on a suivi des femmes exposées à la radiothérapie et

[14] La SAS NOVAGRAY est dirigée par Clémence Franc qui a cofondé NOVAGRAY avec le Pr David Azria en 2015.  Le Pr AZRIA est chef du service de Radiothérapie Oncologique de l'Institut du Cancer de Montpellier (ICM) et chef de projet de radiobiologie dans l'équipe « Immunociblage et radiobiologie en oncologie » dirigée par André Pélerin à la tête de l'unité  INSERM U1194 à l'Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM).