17/10/2023

En ce mois d'octobre où le mythe salvateur du dépistage nous est ressassé à l'envi, nous re-publions cette étude qui aurait dû conduire autorités sanitaires et décideurs politiques à appuyer ce que la concertation citoyenne sur le dépistage avait demandé, à savoir une information modérée, en tous cas neutre et honnête sur ce dépistage extrêmement décevant, et qui n'a tenu aucune des promesses attendues.
Et ce au lieu de poursuivre une incitation aveugle des femmes par le truchement de la campagne rose promotrice de ce dispositif de santé avec autant de risques maintenant avérés.
Pas de diminution des formes graves de cancers, pas de gain de survie, pas d'allègement des traitements (au contraire), davantage de surdiagnostics délétères à la santé des femmes, dont elle ne sont pas informées.

Un schéma résume ici la situation :

L' ETUDE SUR LE 'GAIN DE DUREE DE VIE'

Estimation de la durée de vie "gagnée" grâce aux dépistages des cancers

28/08/2023, traduction et synthèse par Cancer Rose

Une méta-analyse des essais cliniques randomisés
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2808648?guestAccessKey=c7d91084-054d-49f3-97be-9b302f883c9c&utm_source=twitter&utm_medium=social_jamaim&utm_term=11181634494&utm_campaign=article_alert&linkId=232083149

Michael Bretthauer, MD, PhD; Paulina Wieszczy, MSc, PhD; Magnus Løberg, MD, PhDet alMichal F. Kaminski, MD, PhD; Tarjei Fiskergård Werner, MSc; Lise M. Helsingen, MD, PhD; Yuichi Mori, MD, PhD; Øyvind Holme, MD, PhD; Hans-Olov Adami, MD, PhD; Mette Kalager, MD, PhD
Author Affiliations Article Information
JAMA Intern Med. Published online August 28, 2023. doi:10.1001/jamainternmed.2023.3798

Il s'agit d'une revue systématique et méta-analyse publiée par des auteurs de l'Institute of Health and Society de l'University d'Oslo (Norvège), examinant 18 essais cliniques randomisés à long terme, cherchant à estimer la durée de vie 'gagnée' grâce au dépistage du cancer.
Plusieurs tests de dépistage sont analysés : dépistage par mammographie du cancer du sein; coloscopie, sigmoïdoscopie, recherche de sang fécal pour le cancer colorectal; dépistage par tomodensitométrie du cancer du poumon chez les fumeurs et les anciens fumeurs; test d’antigène spécifique de la prostate (PSA) pour le cancer de la prostate.

L'étude implique  2,1 millions de personnes, plus exactement 721 718 hommes pour le dépistage par PSA, 614 431 hommes et femmes pour le dépistage par sigmoïdoscopie, 598 934 hommes et femmes pour la recherche de sang fécal tous les deux ans, 84 585 hommes et femmes pour le dépistage par coloscopie et 73 634 femmes pour le dépistage par mammographie ; un plus petit échantillon pour le dépistage annuel par recherche de sang fécal (30 964 hommes et femmes) et pour le dépistage par tomodensitométrie du cancer du poumon (20 505 hommes et femmes).

La revue porte sur des essais avec plus de 9 ans de suivi ( 10 à 15 de suivi en moyenne) rapportant la mortalité toutes causes confondues et l’espérance de vie acquise estimée pour 6 tests de dépistage du cancer couramment utilisés, en comparant 'dépistage' avec 'absence de dépistage'.

Le critère de jugement était la durée de vie dans les groupes 'dépistage' par rapport aux groupes 'sans dépistage' selon les données déclarées de la mortalité toutes causes confondues mais aussi de la mortalité spécifique par cancer.
Autrement dit les années de vie "gagnées" par le dépistage ont été calculées comme étant la différence de durée de vie observée (en années/personnes) parmi les groupes 'dépistage' par rapport aux groupes 'sans dépistage'.
L’analyse a porté sur la population générale.
MEDLINE et les bases de données de la bibliothèque Cochrane ont constitué les bases de cette recherche.
Il n'y a pas eu d'inclusion d'études observationnelles ni d'études de modélisation en raison des multiples biais possibles.

Points clés et résultats principaux :

Question : Les tests de dépistage du cancer sont promus pour sauver des vies, mais dans quelle mesure la vie est-elle réellement prolongée grâce aux tests de dépistage du cancer couramment utilisés?

Réponse : Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que le dépistage du cancer colorectal par sigmoïdoscopie peut prolonger la vie d’environ 3 mois ; le gain de durée de vie pour les autres tests de dépistage semble peu probable ou incertain.

Figure 1

Dans cette figure 1, les flèches horizontales illustrent quatre personnes qui ont subi un dépistage.
Flèches pointant vers la droite : 2 personnes qui ont bénéficié du dépistage vivent plus longtemps grâce à la détection précoce du cancer et à la guérison.
Flèches pointant vers la gauche : 2 personnes qui ont subi un préjudice lié au dépistage et qui sont décédées plus tôt que celles qui n’ont pas subi de dépistage.
Le cercle bleu indique l’effet du dépistage sur la longévité de la population, qui a été calculée comme étant la résultante de l'ensemble des bénéfices individuels moins l'ensemble des préjudices individuels.
On voit que globalement il n'y a pas d'effet net de gain en durée de vie, ce que les dépistages promettaient lors de l'instauration des campagnes nationales.

Le gain de durée de vie

Les auteurs écrivent :

"Selon les risques relatifs observés pour la mortalité toutes causes confondues et le temps de suivi déclaré dans les essais, le seul test de dépistage qui a considérablement augmenté la longévité était la sigmoïdoscopie, de 110 jours (IC à 95 %, 0 à 274 jours) (tableau 2..)

Nous n’avons trouvé aucun résultat statistiquement significatif pour la longévité avec le dépistage par mammographie (0 jour; IC à 95 %, 190 à 237 jours) et le dépistage par recherche de sang fécal avec dépistage annuel ou bisannuel (0 jour; IC à 95 %, 70,7 à 70,7 jours).
Le dépistage par coloscopie (37 jours de gain; IC à 95 %, 146 à 146 jours) et le dépistage par PSA (prostate) (37 jours; IC à 95 %, 37 à 73 jours) peuvent être associés à une longévité d’environ 5 semaines et le dépistage du cancer du poumon chez les fumeurs ou les anciens fumeurs à environ 3 mois (107 jours; IC à 95 %, 286 à 430 jours), mais ces estimations sont incertaines)."

Figure 2

Figure 2 résume ces résultats- Les points en diamants indiquent des estimations ponctuelles des jours de vie gagnés ou perdus pour chaque test de dépistage. Les flèches gauche et droite indiquent l'intervalle de confiance de 95 %.
CT signifie tomodensitométrie pour la recherche du cancer du poumon, FOBT (faecal occult blood test) correspond à la recherche de sang dans les selles, et le PSA est l'antigène prostatique spécifique.

Discussion

Les auteurs développent leurs constatations.

"Notre étude quantifie si l’utilisation de 6 tests de dépistage du cancer couramment utilisés est associée à la durée de vie. Un test (sigmoïdoscopie) a considérablement prolongé la vie et la longévité de 110 jours, bien que la limite inférieure de l’IC à 95 % s’étende à 0. Les tests fécaux et le dépistage par mammographie n’ont pas semblé prolonger la vie dans les essais, tandis que les estimations pour le dépistage du cancer de la prostate et du cancer du poumon sont incertaines.

Au cours des dernières décennies, des programmes organisés de dépistage du cancer ont été mis en place en Europe, au Canada, dans les îles du Pacifique et dans de nombreux pays d’Asie. Aux États-Unis, le dépistage du cancer est offert par de nombreux établissements et encouragé et remboursé par la plupart des payeurs de soins de santé. Plusieurs études se sont penchées sur l’association entre le dépistage et la mortalité toutes causes (6,28).Peu ont traduit leurs résultats en estimations pratiques et faciles à comprendre pour les professionnels de la santé et les particuliers sur la mesure dans laquelle le dépistage du cancer peut augmenter l’espérance de vie. Notre étude fournit ces estimations.

Même si nous n’avons pas observé de vie plus longue en général avec 5 des 6 tests de dépistage, certaines personnes prolongent leur vie en raison de ces tests de dépistage. Le cancer est prévenu ou détecté à un stade précoce, et les personnes survivent au dépistage et au traitement subséquent sans dommages ni complications. Sans dépistage, ces patients peuvent être morts du cancer parce qu’il aurait été détecté à un stade plus tardif et incurable. Ainsi, ces patients connaissent un gain dans la vie.

Cependant, d’autres personnes subissent une perte à vie en raison du dépistage.(35,36) Cette perte est causée par des préjudices associés au dépistage ou au traitement des cancers détectés par le dépistage, par exemple, en raison d’une perforation du côlon au cours d’une coloscopie ou d’un infarctus du myocarde après une prostatectomie radicale.(37,38)

Pour 5 des 6 tests de dépistage étudiés ici, les résultats suggèrent que la plupart des individus n’auront aucun gain de longévité.
Pour ceux dont la longévité a été altérée à cause du dépistage, la perte cumulative pour ceux qui sont lésés doit être compensée en durée par le gain cumulatif pour ceux qui en ont bénéficié, et montrer une durée de vie inchangée chez les personnes qui subissent le dépistage par rapport à ceux qui ne le font pas.
........
........
Notre étude pourrait fournir des estimations faciles à comprendre concernant la prolongation de la vie attribuable au dépistage, estimations qui pourraient être utilisées dans la prise de décision partagée avec les personnes qui envisagent de passer un test de dépistage.
Nos estimations peuvent également servir à prioriser les initiatives de santé publique par rapport à d’autres mesures préventives, comme le traitement de l’obésité ou la prévention des maladies cardiovasculaires.(28)

Le manque de longévité accrue par dépistage peut également se produire en raison de causes concurrentes de décès. Bon nombre des cancers que nous dépistons partagent des facteurs de risque avec des causes de décès plus répandues, comme les maladies cardiovasculaires et métaboliques. L’absence d’une augmentation significative de la longévité par dépistage du cancer peut donc être due à la mort par causes concurrentes en même temps qu’un patient qui serait mort du cancer sans dépistage. Un déplacement de la mortalité du cancer vers d’autres causes de décès sans allongement de la durée de vie est donc plausible.

En raison de la stigmatisation et du fardeau psychologique, un diagnostic de cancer peut également causer des décès non spécifiques au cancer, dus au suicide, aux maladies cardiovasculaires et aux accidents.(41,42) De plus, une surveillance accrue après le dépistage du cancer peut augmenter le risque d’autres maladies accidentelles, qui n’auraient pas été détectés sans dépistage.(43)

L’adhésion à plus d’un seul test de dépistage peut potentiellement augmenter la longévité. La seule étude disponible ne suggère pas qu’il y ait un effet additif du dépistage de plus d’un cancer.
...."

Une autre préoccupation abordée par les auteurs est celle de la qualité de vie après cancer.

" En plus de la durée de vie acquise ou perdue avec le dépistage, la qualité de vie est importante. Les années de vie ajustées en fonction de la qualité (Quality-adjusted life-years ou QALYs)  sont difficiles à mesurer et à interpréter, mais des analyses récentes des QALYs pour les estimations du dépistage par mammographie en Norvège suggèrent que le QALY net dans le dépistage par mammographie moderne en Norvège pourrait être négatif.(29)"

Conclusions et pertinence de l'étude :

Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que les données actuelles ne corroborent pas l’affirmation selon laquelle les tests de dépistage du cancer sauvent des vies en prolongeant la durée de vie, sauf peut-être pour le dépistage du cancer colorectal par sigmoïdoscopie.

Tableau 2

Détail des essais randomisés inclus, comparaison 'dépistage/sans dépistage' des décès par le cancer spécifique et des décès toutes causes confondues, résultat illustré dans la figure 2-Cliquez sur l'image

Références de l'étude

1.

Vanchieri  C.  National Cancer Act: a look back and forward.   J Natl Cancer Inst. 2007;99(5):342-345. doi:10.1093/jnci/djk119PubMedGoogle ScholarCrossref

2.

Bretthauer  M, Kalager  M.  Principles, effectiveness and caveats in screening for cancer.   Br J Surg. 2013;100(1):55-65. doi:10.1002/bjs.8995PubMedGoogle ScholarCrossref

3.

Woloshin  S, Schwartz  LM, Black  WC, Kramer  BS.  Cancer screening campaigns—getting past uninformative persuasion.   N Engl J Med. 2012;367(18):1677-1679. doi:10.1056/NEJMp1209407PubMedGoogle ScholarCrossref

4.

Seffrin  JR. We know cancer screening saves lives. American Cancer Society Cancer Action Network, October 23, 2009. Accessed May 3, 2020. https://www.fightcancer.org/news/we-know-cancer-screening-saves-lives

5.

Schwartz  LM, Woloshin  S, Fowler  FJ  Jr, Welch  HG.  Enthusiasm for cancer screening in the United States.   JAMA. 2004;291(1):71-78. doi:10.1001/jama.291.1.71
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

6.

Knudsen  AB, Zauber  AG, Rutter  CM,  et al.  Estimation of benefits, burden, and harms of colorectal cancer screening strategies: modeling study for the US Preventive Services Task Force.   JAMA. 2016;315(23):2595-2609. doi:10.1001/jama.2016.6828
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

7.

Heijnsdijk  EAM, Csanádi  M, Gini  A,  et al.  All-cause mortality versus cancer-specific mortality as outcome in cancer screening trials: a review and modeling study.   Cancer Med. 2019;8(13):6127-6138. doi:10.1002/cam4.2476PubMedGoogle ScholarCrossref

8.

Gøtzsche  PC, Jørgensen  KJ.  Screening for breast cancer with mammography.   Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):CD001877.PubMedGoogle Scholar

9.

Bretthauer  M, Løberg  M, Wieszczy  P,  et al.  Effect of colonoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality.   N Engl J Med. 2022;387:1547-1556. doi:10.1056/NEJMoa2208375PubMedGoogle ScholarCrossref

10.

Atkin  W, Wooldrage  K, Parkin  DM,  et al.  Long term effects of once-only flexible sigmoidoscopy screening after 17 years of follow-up: the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening randomised controlled trial.   Lancet. 2017;389(10076):1299-1311. doi:10.1016/S0140-6736(17)30396-3PubMedGoogle ScholarCrossref

11.

Miller  EA, Pinsky  PF, Schoen  RE, Prorok  PC, Church  TR.  Effect of flexible sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality: long-term follow-up of the randomised US PLCO cancer screening trial.   Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(2):101-110. doi:10.1016/S2468-1253(18)30358-3PubMedGoogle ScholarCrossref

12.

Segnan  N, Armaroli  P, Bonelli  L,  et al; SCORE Working Group.  Once-only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening: follow-up findings of the Italian Randomized Controlled Trial–SCORE.   J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1310-1322. doi:10.1093/jnci/djr284PubMedGoogle ScholarCrossref

13.

Holme  Ø, Løberg  M, Kalager  M,  et al; NORCCAP Study Group†.  Long-term effectiveness of sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality in women and men: a randomized trial.   Ann Intern Med. 2018;168(11):775-782. doi:10.7326/M17-1441PubMedGoogle ScholarCrossref

14.

Juul  FE, Cross  AJ, Schoen  RE,  et al.  15-Year benefits of sigmoidoscopy screening on colorectal cancer incidence and mortality: a pooled analysis of randomized trials.   Ann Intern Med. 2022;175(11):1525-1533. doi:10.7326/M22-0835PubMedGoogle ScholarCrossref

15.

Mandel  JS, Church  TR, Ederer  F, Bond  JH.  Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial screening for fecal occult blood.   J Natl Cancer Inst. 1999;91(5):434-437. doi:10.1093/jnci/91.5.434PubMedGoogle ScholarCrossref

16.

Scholefield  JH, Moss  SM, Mangham  CM, Whynes  DK, Hardcastle  JD.  Nottingham trial of faecal occult blood testing for colorectal cancer: a 20-year follow-up.   Gut. 2012;61(7):1036-1040. doi:10.1136/gutjnl-2011-300774PubMedGoogle ScholarCrossref

17.

Jørgensen  OD, Kronborg  O, Fenger  C.  A randomised study of screening for colorectal cancer using faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds.   Gut. 2002;50(1):29-32. doi:10.1136/gut.50.1.29PubMedGoogle ScholarCrossref

18.

Lindholm  E, Brevinge  H, Haglind  E.  Survival benefit in a randomized clinical trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer.   Br J Surg. 2008;95(8):1029-1036. doi:10.1002/bjs.6136PubMedGoogle ScholarCrossref

19.

Martin  RM, Donovan  JL, Turner  EL,  et al; CAP Trial Group.  Effect of a low-intensity PSA-based screening intervention on prostate cancer mortality: the CAP randomized clinical trial.   JAMA. 2018;319(9):883-895. doi:10.1001/jama.2018.0154
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

20.

Schröder  FH, Hugosson  J, Roobol  MJ,  et al; ERSPC Investigators.  Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up.   Lancet. 2014;384(9959):2027-2035. doi:10.1016/S0140-6736(14)60525-0PubMedGoogle ScholarCrossref

21.

Lundgren  PO, Kjellman  A, Norming  U, Gustafsson  O.  Long-term outcome of a single intervention population based prostate cancer screening study.   J Urol. 2018;200(1):82-88. doi:10.1016/j.juro.2018.01.080PubMedGoogle ScholarCrossref

22.

Andriole  GL, Crawford  ED, Grubb  RL  III,  et al; PLCO Project Team.  Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up.   J Natl Cancer Inst. 2012;104(2):125-132. doi:10.1093/jnci/djr500PubMedGoogle ScholarCrossref

23.

de Koning  HJ, van der Aalst  CM, de Jong  PA,  et al.  Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial.   N Engl J Med. 2020;382(6):503-513. doi:10.1056/NEJMoa1911793PubMedGoogle ScholarCrossref

24.

Wille  MM, Dirksen  A, Ashraf  H,  et al.  Results of the randomized Danish Lung Cancer Screening Trial with focus on high-risk profiling.   Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(5):542-551. doi:10.1164/rccm.201505-1040OCPubMedGoogle ScholarCrossref

25.

Paci  E, Puliti  D, Lopes Pegna  A,  et al; the ITALUNG Working Group.  Mortality, survival and incidence rates in the ITALUNG randomised lung cancer screening trial.   Thorax. 2017;72(9):825-831. doi:10.1136/thoraxjnl-2016-209825PubMedGoogle ScholarCrossref

26.

Miller  AB, Wall  C, Baines  CJ, Sun  P, To  T, Narod  SA.  Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial.   BMJ. 2014;348:g366. doi:10.1136/bmj.g366PubMedGoogle ScholarCrossref

27.

Tabar  L, Fagerberg  G, Duffy  SW, Day  NE.  The Swedish two county trial of mammographic screening for breast cancer: recent results and calculation of benefit.   J Epidemiol Community Health. 1989;43(2):107-114. doi:10.1136/jech.43.2.107PubMedGoogle ScholarCrossref

28.

Pinsky  PF, Miller  EA, Zhu  CS, Prorok  PC.  Overall mortality in men and women in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial.   J Med Screen. 2019;26(3):127-134. doi:10.1177/0969141319839097PubMedGoogle ScholarCrossref

29.

Zahl  PH, Kalager  M, Suhrke  P, Nord  E.  Quality-of-life effects of screening mammography in Norway.   Int J Cancer. 2020;146(8):2104-2112. doi:10.1002/ijc.32539PubMedGoogle ScholarCrossref

30.

Helsingen  LM, Vandvik  PO, Jodal  HC,  et al.  Colorectal cancer screening with faecal immunochemical testing, sigmoidoscopy or colonoscopy: a clinical practice guideline.   BMJ. 2019;367:l5515. doi:10.1136/bmj.l5515PubMedGoogle ScholarCrossref

31.

Jodal  HC, Helsingen  LM, Anderson  JC, Lytvyn  L, Vandvik  PO, Emilsson  L.  Colorectal cancer screening with faecal testing, sigmoidoscopy or colonoscopy: a systematic review and network meta-analysis.   BMJ Open. 2019;9(10):e032773. doi:10.1136/bmjopen-2019-032773PubMedGoogle ScholarCrossref

32.

Ilic  D, Djulbegovic  M, Jung  JH,  et al.  Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis.   BMJ. 2018;362:k3519. doi:10.1136/bmj.k3519PubMedGoogle ScholarCrossref

33.

Schünemann  HJ, Lerda  D, Quinn  C,  et al; European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC) Contributor Group.  Breast cancer screening and diagnosis: a synopsis of the European Breast Guidelines.   Ann Intern Med. 2020;172(1):46-56. doi:10.7326/M19-2125PubMedGoogle ScholarCrossref

34.

National Lung Screening Trial Research Team.  Lung cancer incidence and mortality with extended follow-up in the National Lung Screening Trial.   J Thorac Oncol. 2019;14(10):1732-1742. doi:10.1016/j.jtho.2019.05.044PubMedGoogle ScholarCrossref

35.

Saquib  N, Saquib  J, Ioannidis  JPA.  Does screening for disease save lives in asymptomatic adults? systematic review of meta-analyses and randomized trials.   Int J Epidemiol. 2015;44(1):264-277. doi:10.1093/ije/dyu140PubMedGoogle ScholarCrossref

36.

Newman  DH.  Screening for breast and prostate cancers: moving toward transparency.   J Natl Cancer Inst. 2010;102(14):1008-1011. doi:10.1093/jnci/djq190PubMedGoogle ScholarCrossref

37.

Steele  RJC, Brewster  DH.  Should we use total mortality rather than cancer specific mortality to judge cancer screening programmes? no.   BMJ. 2011;343:d6397. doi:10.1136/bmj.d6397PubMedGoogle ScholarCrossref

38.

Penston  J.  Should we use total mortality rather than cancer specific mortality to judge cancer screening programmes? yes.   BMJ. 2011;343:d6395. doi:10.1136/bmj.d6395PubMedGoogle ScholarCrossref

39.

Whitlock  EP, Williams  SB, Burda  BU, Feightner  A, Beil  T. Aspirin Use in Adults: Cancer, All-Cause Mortality, and Harms; A Systematic Evidence Review for the US Preventive Services Task Force (Evidence Synthesis Number 132). Agency for Healthcare Research and Quality; 2015.

40.

Carlsson  LMS, Sjöholm  K, Jacobson  P,  et al.  Life expectancy after bariatric surgery in the Swedish Obese Subjects Study.   N Engl J Med. 2020;383(16):1535-1543. doi:10.1056/NEJMoa2002449PubMedGoogle ScholarCrossref

41.

Lu  D, Andersson  TM, Fall  K,  et al.  Clinical diagnosis of mental disorders immediately before and after cancer diagnosis: a nationwide matched cohort study in Sweden.   JAMA Oncol. 2016;2(9):1188-1196. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0483
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

42.

Fang  F, Fall  K, Mittleman  MA,  et al.  Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnosis.   N Engl J Med. 2012;366(14):1310-1318. doi:10.1056/NEJMoa1110307PubMedGoogle ScholarCrossref

43.

Shen  Q, Lu  D, Schelin  ME,  et al.  Injuries before and after diagnosis of cancer: nationwide register based study.   BMJ. 2016;354:i4218. doi:10.1136/bmj.i4218PubMedGoogle ScholarCrossref

44.

Hernán  MA, Robins  JM.  Per-protocol analyses of pragmatic trials.   N Engl J Med. 2017;377(14):1391-1398. doi:10.1056/NEJMsm1605385PubMedGoogle ScholarCrossref