Retours presse

Article dans le JIM du 20/11/2018

par François Haroche

article JIM

Dépistage du cancer du sein : MyPeBS une fausse bonne étude ?

Paris, le mardi 20 novembre – En décembre sera lancé le programme MyPeBS (pour Personalising Breast Screening) dont l’objectif est de repenser le dépistage du cancer du sein, en renforçant sa personnalisation. Cette étude doit inclure 80 000 femmes volontaires âgées de 40 à 70 ans (30 000 en Italie, 20 000 en France, 15 000 en Israël, 10 000 en Belgique et 10 000 au Royaume-Uni). Pour chaque participante, le niveau de risque de cancer du sein sera évalué en tenant compte de leur âge, leurs antécédents familiaux, la densité du sein et un test salivaire. Cet échantillon de salive permettra « une étude de polymorphismes » a précisé Suzette Delalogue coordinatrice de l’étude et oncologue au centre régional de lutte contre le cancer Gustave Roussy. A partir des différents résultats obtenus, les participantes seront classées en fonction de quatre niveaux de risque : bas, moyen, haut et très haut (équivalent au fait d’être porteuse d’une mutation BRCA-1). Pour un risque bas, sera recommandée une mammographie tous les quatre ans, pour les risques moyens, une mammographie tous les deux ans, pour les risques élevés un examen par an et pour les risques très élevés une mammographie et une IRM chaque année. L’étude doit permettre de valider la méthodologie et la faisabilité d’un dépistage ainsi personnalisé.

Si le protocole de cette étude semble répondre à certaines des critiques formulées contre le dépistage systématique du cancer du sein tel qu’il est organisé aujourd’hui, certains se montrent néanmoins circonspects. Ainsi, l’association Cancer rose, qui à travers plusieurs publications sur son site a signalé les limites du dépistage systématique du cancer du sein, si elle reconnaît l’intérêt de mettre en place un dépistage adapté aux « facteurs de risque de chaque femme », regrette certaines des méthodes de l’étude.

Consentement éclairé

Elle déplore ainsi que « les nouvelles modalités de dépistage [soient] comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage (…). En l’absence de groupe de comparaison "sans dépistage", l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? », juge l’organisation.

Par ailleurs, le collectif Cancer Rose, qui a fait de la diffusion d’une information éclairée aux patientes une de ses priorités, juge « trompeuse » la brochure distribuée aux participantes de l’étude. Elle présenterait aux femmes des chiffres exagérément optimistes sur l’efficacité du dépistage. Cette brochure est donc jugée contraire au principe du consentement éclairé par Cancer Rose, qui conclut : « il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable ».

F.H.

Revue Prescrire octobre 2019

Le Parisien septembre 2019

Argument (english)

MyPeBS is a clinical trial which compares the incidence of advanced breast cancers in a group of women subjected to breast cancer risk-based screening tests and in a control group undergoing current standard planned screening tests.
Stratified screening on risk factors is an interesting project in itself, and carrying out a clinical study can only be favorable in order to confirm whether it is or not.

This study, however, would have to be carried out with appropriate methodology, which appears not to be the case of MyPeBS.

 

1st point: the choice of using standard screening as a control arm is contestable.

 

3 options can be considered for future screening programs: changing to stratified screening tests, continuing current standard screening tests, or discontinuing all screening tests.
Comparing the stratified screening arm to a current standard control arm could hopefully provide the answer to the question: Is stratified screening more efficient or less efficient than standard screening? The answer to this question would only enable to make a choice between changing to a risk based strategy and continuing with the standard screening strategy. It will not provide any additional information to enable to make a choice between screening; stratified or standard, and no screening.

It is all the more regrettable that planned screening does not seem as adequate in 2018 as when it became the standard strategy. In terms of benefits, the 20% relevant mortality risk reduction is based on old studies and has not been found in recent studies. In terms of risks, overdiagnosis has possibly been underestimated, as recent studies have evaluated it nearer to 40% than to 10% as initially forecast. It should not be forgotten that overdiagnosis = unnecessary treatment, side effects - sometimes serious- with no benefits in return.

MyPeBS therefore represents a missed opportunity: the opportunity to provide the answer, with current data, to the question: Should planned screening tests be discontinued, be continued or be changed to risk-based?
To achieve this, including 3 arms in the study: one risk-based screening arm, one standard screening arm, and one with no screening would have been sufficient.

Of course this would mean accepting to reconsider the importance of screening if the study did not demonstrate superiority of screening compared to no screening. The sponsors of MyPeBS do not appear to be ready to call into the possible question.

 

2nd point: a lax approach as to non-inferiority.

 

The main objective of MyPeBS is to demonstrate non-inferiority of risk-based screening, as compared to standard screening.
Contrary to what one might believe, A non-inferior to B does not mean that A is at least as performant as B. A non-inferior to B, means in effect that A can be inferior to B but that this inferiority does not exceed a certain threshold.

In the case of MyPeBS, this threshold of non-inferiority is set, arbitrarily, to -25%.
In other words, it is easy to think that at the end of the study, risk-based screening is certainly less performant than standard screening with, for example, performance loss somewhere between -5 and -20%; however, as the performance loss does not reach -25%, non-inferiority is confirmed, when in fact at best, the loss is of -5%, and at worst, this performance loss could reach -20%.
Supposing your employer were to inform you that your salary scale was going to be revised downwards or upwards. Would you be truly reassured if your boss specified that in any case, if your salary were to decrease, this decrease would not be inferior to -25% ?
And would you consider that a decrease of -25% of your income is insignificant? Well, this is exactly what MyPeBS puts forward. Simply replace “employer” by “study protocol” and “salary” by “screening efficiency”.

 

3rd point: deceitful information.

 

In the information leaflet, large-scale studies which showed that screening had reduced the mortality rate of breast cancer by around 20% are mentioned in the part of the text “Advantages and disadvantages of standard breast cancer screening”. Indication that those studies are old and probably obsolete or that a significant decrease of mortality by screening has not been found in recent studies1,2 has been carefully omitted.

Concerning overdiagnosis, the leaflet merely mentions 10%, failing to specify that the frequency of overdiagnosis is not well known, with rates of up to 50% in some studies 3,4.
Furthermore, there is no mention of overtreatment that occurs with overdiagnosis. Nevertheless, they are indeed unnecessary treatments, with multiple side effects, which represent the major risks of screening tests.

Present scientific uncertainties make the presentation of benefits and harms of screening difficult. However, no information should be withheld, or for the purpose of clarity, should only convenient statistics be presented and others overlooked.

Studying the interest of stratified screening on risk factors might seem useful, but not haphazardly and certainly not with the main intention of promoting mammography screening one way or the other. This intention is clearly mentioned in Dr Balleyguer’s statement, page 14 in the press folder MyPeBS, 28 September 2018: "MyPeBS will probably encourage more women to enter national screening programs. Today, barely one out of two are taking part” 5.

 

Ref.

1. Autier P., Boniol M., Koechlin A., Pizot C, Boniol M. (2017), Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224
2. Møller M.H., Lousdal M.L., Kristiansen I.S., Støvring H. (2018), Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832

3. Junod B., Zahl P.-H., Kaplan R.M., Olsen J., Greenland S. (2011), An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21,11(1):401.
4. Welch H.G., M.P.H., Prorok P.C., O’Malley A.J., Kramer B.S. (2016), Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness. N Engl J Med 2016; 375:1438-1447. doi: 10.1056/NEJMoa1600249

5. http://www.unicancer.fr/sites/default/files/MyPeBS-DP.pdf

Cancer Rose – My PEBS : communiqué de presse

Dépistage du cancer du sein : un essai clinique inacceptable pour les femmes

Un nouvel essai clinique du dépistage du cancer du sein doit commencer en Europe et en Israël. Il s'agit de comparer des femmes soumises au dépistage habituel et des femmes soumises à un dépistage adapté selon leur niveau personnel de risque de cancer du sein.

Les deux groupes de femmes auront des mammographies de dépistage et l'essai ne répondra donc pas à la question qui se pose toujours : les mammographies de dépistage sont-elles vraiment utiles aux femmes ?

L'objectif de tout dépistage est de réduire le taux des cancers graves. Le but de l'étude est de vérifier qu'avec le "dépistage adapté", le taux de cancers graves (stade 2 ou plus) n'est pas plus élevé qu'avec le dépistage habituel, en tolérant un excédent de cancers graves allant jusqu'à  25%. Autrement dit, si, avec le dépistage adapté, il y a +24% de cancers graves, les auteurs s'autoriseront à dire que les deux types de dépistage sont "équivalents". Pour Cancer Rose, c'est absolument inacceptable.

Pour faire passer la pilule aux femmes, la brochure d'information liée au formulaire d'acceptation de l'étude est rédigée de manière incomplète, partiale et mensongère.

Les logiciels d'attribution des risques servant à déterminer dans quels groupes iront les femmes n'ont pas été scientifiquement validés. Ils seront testés lors de l'essai, ce qui n'est pas mentionné dans le document de consentement.

Jusqu'à présent, l’efficacité du dépistage organisé du cancer du sein n'a toujours pas été démontrée : pas de retentissement sur la mortalité totale, pas de diminution du taux des cancers graves, pas de diminution des traitements lourds. Ce dépistage repose en effet sur une théorie qui ne tient plus, à savoir que tous les cancers évoluent sur le même mode linéaire. Les cancers les plus graves échappent au dépistage car ils évoluent plus vite et sont intrinsèquement agressifs. Le dépistage sélectionne essentiellement les cancers qui n'auraient pas impacté la vie ou la santé de la femme (surdiagnostic). Une publication récente "le dépistage du cancer du sein, la grande illusion" de B.Duperray, éditions T.Souccar, montre comment, à partir d'une bonne intention, le dépistage précipite les femmes dans une maladie qu'elles n'auraient pas eue sans lui, parce qu’il est fondé sur une mauvaise théorie.

L'essai Mypebs ne résoud pas le problème fondamental du dépistage, et les femmes intégrées dans l'essai sont maintenues dans l'ignorance des risques qu'il comporte.

Pour Cancer Rose, à l'heure de la médecine fondée sur les preuves et de l'accumulation d'évidences, ceci n'est pas tolérable.

Deux sites supplémentaires à https://cancer-rose.fr/ ont donc été mis en ligne pour mieux comprendre l’essai MyPEBs :

 

Communiqué de presse à télécharger :

Communiqué Mypebs

 

Argumentaire, un essai raté

Argumentaire : MyPeBS, un essai raté avant de commencer

MyPeBS est un nouvel essai clinique européen concernant les mammographies de dépistage du cancer du sein, qui devrait débuter début décembre 2018. Il doit comparer le nombre de nouveaux cas de cancers du sein avancés (graves) dans deux groupes de femmes. Les unes seront soumises à un dépistage adapté à leur niveau de risque personnel de cancer du sein. Les autres seront soumises au dépistage organisé habituel (différent dans chaque pays). L'idée d'un dépistage adapté aux facteurs de risque de chaque femme est intéressante et mérite en effet une étude clinique.

Mais le collectif Cancer Rose est choqué par deux points :
- La méthode de MyPeBS est mal choisie
- La brochure d’information pour les participantes est incomplète et mensongère.

Une méthode douteuse

Dans l’étude MyPeBS, les nouvelles modalités de dépistage sont comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage.


Pas de groupe "sans dépistage".

En l’absence de groupe de comparaison 'sans dépistage', l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : « Faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? »

Elle n'apportera aucun élément pour choisir entre dépistage, individualisé ou actuel et "pas de dépistage".


25% égale zéro.

MyPeBS prévoit de comparer les taux des cancers graves (de stade 2 et plus) dans chaque groupe, avec un seuil de "non infériorité" de 25%. Que signifie ce langage un peu obscur ? Les promoteurs de l’essai expliquent qu’ils s’attendent à trouver 480 nouveaux cas de tumeurs graves pour 100 000 femmes dans le groupe dépistage habituel. Si ce même taux ne dépasse pas 600 pour 100 000 femmes dans le groupe "adapté au risque", les deux groupes seront déclarés équivalents. Cela signifie que si le taux de cancers graves est augmenté de moins de 25% (par exemple de 18% ou de 24%) dans le groupe "adapté au risque", alors l’étude sera un succès et affirmera que les nouvelles modalités de dépistage sont « aussi efficaces » que les anciennes. Pourquoi avoir choisi une telle méthode ? Pourquoi avoir choisi le seuil de 25 % ? Les promoteurs n’avancent aucun argument pour les justifier. Pour Cancer- Rose, étant donné ces choix de méthode, l’étude MyPeBS ne permettra pas de faire de meilleurs choix pour le dépistage du cancer du sein.

Une brochure trompeuse

Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes participant à l’essai, qui doit servir à permettre un « consentement éclairé », n’est pas honnête.

Des chiffres douteux.

La brochure d’information présente aux femmes des chiffres dépassés, exagérément optimistes, sur l’efficacité du dépistage pour diminuer le risque de mourir d’un cancer du sein : des chiffres fortement remis en cause par des études récentes, qui ne trouventpas que le dépistage diminue significativement la mortalité [1].


Les effets indésirables du dépistage oubliés.

Un des effets indésirables les plus importants du dépistage est le surdiagnostic, avec sa conséquence : le surtraitement. Le surdiagnostic est la découverte de cancers qui ne compromettent ni la vie ni la santé de la femme, mais sont traités avec la même agressivité. Cela aboutit à une forte augmentation du nombre des diagnostics de cancer chez les femmes dépistées. Le nombre d’ablations du sein augmente, tandis que la mortalité et le taux des cancers graves ne baissent pas.
Selon les études et les experts, le risque de surdiagnostic dû au dépistage varie d’environ 10% à environ 50% [2] [3]. La brochure se contente de mentionner l'estimation de 10%, et ne dit pas un mot de la conséquence vraiment importante pour les femmes : les traitements agressifs inutiles (en particulier les ablations inutiles du sein).


Les objectifs de l’étude non expliqués.

La brochure explique que l’objectif de l’étude est de voir si le dépistage personnalisé est « au moins aussi efficace que le dépistage standard actuel ». Il s’agit tout simplement d’un mensonge. Le critère principal est un critère de « non infériorité ». Il s’agit de montrer que le dépistage personnalisé ne provoque pas d’augmentation de plus de 25% du nombre de cancers graves.
Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes ne répond pas aux exigences de la loi sur le consentement libre et éclairé [4].

Une éthique douteuse

Il est tout à fait important d’étudier l’intérêt d’un dépistage adapté au niveau personnel de risque de cancer du sein des femmes. Mais pas n'importe quel moyen. L’étude MyPeBS ne répond malheureusement pas aux attentes des femmes et de nombre de professionnels de santé, formulées par la concertation scientifique et citoyenne sur le dépistage [5].
Pour Cancer Rose, il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable.

Notre avis 

  • Bien que séduisante, une stratégie personnalisée de dépistage du cancer du sein pose plusieurs difficultés. On n'a pas de preuves qu’un dépistage plus fréquent (c.-à-d. tous les ans pour certaines femmes avec risque, avec recours à d’autres techniques d’imagerie du sein) serait plus efficace que le dépistage bisannuel ou triennal, comme il sera proposé aux femmes dites à risque élevé ou très élevé .
  • Problème des facteurs qui permettraient d’identifier des femmes comme présentant un risque moyen ou élevé, femmes classées dans ce groupe mais qui ne présentent aucun signe clinique. Etant donné que le dépistage est censé prévenir le décès par cancer du sein mais qu’il majore la probabilité d’un cancer surdiagnostiqué (donc d'un diagnostic inutile pour la femme), les facteurs de risque devraient être ceux du risque de décès par cancer du sein, et non les facteurs du risque de la survenue d’un cancer du sein (voir la synthèse Autier/Boniol). Comme le soulignent ces deux auteurs, les études visant à documenter les stratégies de dépistage fondées sur les risques ont généralement porté sur les facteurs associés à la survenue d’un cancer du sein et rarement sur les facteurs associés au décès par cancer du sein. Les facteurs de risque de cancer du sein et ceux de décéder par cancer du sein ne coïncident pas nécessairement. ( HD Nelson, B. Zakher, A. Cantor, R. Fu, J. Griffin, ES O’Meara, et al. Facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans: revue systématique et méta-analyse Ann Intern Med, 156 (9) (2012), pp. 635-648)
  • Il reste encore beaucoup à apprendre sur les déterminants génétiques et sur l’importance de la densité mammaire, qui serait liée à l'apparition d'un cancer. Mais le facteur densité est surtout lié à une diminution du pouvoir discriminant de l'oeil du radiologue sur ces mammographies particulièrement difficile à analyser . Il reste aussi à apprendre sur les relations qui existent entre ce facteur ‘densité’ et d’autres facteurs de risque comme l’obésité ou l’hyperplasie atypique mammaire. Les technologies d’imagerie mammaire comme l’échographie, la tomosynthèse et l’IRM retrouvent des cancers manqués par mammographie dans les seins denses, et l’utilisation de techniques complémentaires d’imagerie mammaire est encouragée chez les femmes à seins denses, alors qu' il n’y a toujours aucune preuve formelle qu’une telle approche diminuerait le risque de décès par cancer du sein, alors qu’elle augmente sûrement le risque de faux positifs, de biopsies inutiles et de surdiagnostics.
  • La balance bénéfice/risque dans la tranche d’âge des moins de 50 ans est encore et toujours incertaine....

 

BIBLIO

[1] Møller M.H. et coll. Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832 - https://urlz.fr/8enD

[2] Autier P et coll. Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224

[3] Junod B. et coll. An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11(1):401 - https://urlz.fr/8eoi

[4] Code de la santé publique, article L 1122-1-1 - article

[5] Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages -

 

 

Analyse statistique

MyPEBS SYNOPSIS . pdf

Nos analyses sont faites sur le synopsis disponible, malgré des demandes réitérées nous ne sommes encore pas parvenus à obtenir le protocole complet de l'étude.

Vous trouverez l'analyse statistique expliquée et détaillée sur le site de Dr Vincent Robert :

http://www.mypebs-en-questions.fr/index.php

Critique du design de l'étude et du choix du seuil de la non infériorité, par Dr V.Robert, cliquez sur l'image

 

Ci dessous, décryptage du chapitre Analyses statistiques (page 6) tel qu'il figure dans le synopsis de MyPeBS.

Le biais d'attrition ,

Dr Vincent Robert

 

  1. Effectifs espérés

 

Groupe témoin :

nombre de femmes incluses : 42 500

nombre de femmes analysables : 28 260  (5% d'abandon puis 30% de non-respect du protocole)

 

Groupe dépistage personnalisé :

nombre de femmes incluses : 42 500

nombre de femmes analysables : 36 340 (5% d'abandon puis 10% de non-respect du protocole)

 

Commentaire : les sorties d'étude prévues sont importantes et asymétriques (14% pour le groupe dépistage personnalisé, 33% pour le groupe témoin). Ceci peut conduire à un biais d'attrition, d'autant plus que l'analyse est prévue en per protocole.

Pour mémoire, biais d'attrition = biais lié aux sorties d'étude (perdus de vue, refus de continuer à participer ou exclusions) ; ces sorties d'étude peuvent faire perdre la comparabilité des groupes issue de la randomisation.

 

  1. Efficacité espérée

 

Groupe témoin :

122 tumeurs évoluées / 100000 femmes / an

soit pour 28 260 femmes :122*28260/100000 =  34 à 35 tumeurs évoluées / an

soit 138  tumeurs évoluées au total (sur 4 ans)

Groupe dépistage personnalisé :

10% de tumeurs évoluées en moins par rapport au groupe témoin,

soit 122*0.9 = 110 tumeurs évoluées / 100000 femmes / an

soit pour 36 340 femmes : 110*36340/100000 = 40 tumeurs évoluées / an

soit 160 tumeurs évoluées au total (sur 4 ans)

138 +160 = 298 ; on retrouve les 298 tumeurs annoncées dans le synopsis.

 

On peut donc dresser le tableau de contingence suivant :

Groupe témoin Groupe dépistage personnalisé Total
Tumeur évoluée 138 160 298
Pas de tumeur évoluée 28122 36180 64302
Total 28260 36340 64600

A partir de ce tableau, on peut calculer le risque relatif :

RR = (160/36340) / (138/28260) = 0.00440 / 0.00488 = 0.90

Ainsi que son intervalle de confiance à 95% qui vaut approximativement 0.71 à 1.13

(intervalle de confiance calculé par la méthode de Miettinen :

Chi2 = 0.80 ; racine de Chi2 = 0.894

borne basse de l'intervalle = RR1+1.96/racine du Chi2 = 0.91+1.96/0.894 = 0.93.19 = 0.71

borne haute de l'intervalle = RR1-1.96/racine du Chi2 = 0.91-1.96/0.894 = 0.9-1.19 = 1.13)

 

L'intervalle de confiance du risque relatif vaut approximativement 0.71 à 1.13 et déborde donc largement de part et d'autre de 1. Avec les effectifs prévus et les hypothèses faites par les promoteurs de l'essai, la différence espérée de 10% entre les 2 groupes n'est donc pas statistiquement significative. On comprend ainsi pourquoi les promoteurs de MyPeBS n'ont pas voulu faire un essai classique de supériorité.

 

  1. Seuil de non-infériorité

 

Le seuil de non-infériorité à 1.25 signifie 25% de tumeurs évoluées en plus dans le groupe dépistage personnalisé. Soit 122*0.25 = 30 tumeurs évoluées en plus / 100000 femmes / an.

 

Les hypothèses de base de MyPeBS incluent une puissance de 80%. Le risque de 2ème espèce est donc de 20% ; autrement dit, les promoteurs de MyPeBS acceptent qu'il y ait 20 chances sur 100 que l'essai conclut à la non-infériorité alors qu'en réalité le seuil de 25% de tumeurs évoluées en plus est dépassé.

(Pour mémoire, tout test statistique expose à 2 risques d'erreur :

  • le risque de se tromper en concluant à une différence statistiquement significative alors qu'en réalité la différence est due au hasard = risque de 1ère espèce, dont le seuil est par tradition fixé à 5 chances sur 100
  • le risque de se tromper en concluant à une différence non statistiquement significative alors qu'en réalité la différence est statistiquement significative = risque de 2ème espèce.

Dans un essai classique, le risque de 1ère espèce est crucial, d'où un seuil assez bas à 5 chances d'erreur sur 100.

Dans un essai de non-infériorité, le risque de 2ème espèce est au moins aussi crucial que le risque de 1ère espèce et devrait être fixé aussi bas.)

 

Le test de non-infériorité prévu est un test unilatéral. Autrement dit et en terme d'intervalle de confiance, MyPeBS ne va s'intéresser qu'à une seule des bornes de l'intervalle de confiance et ignorer l'autre.

En théorie, l'intervalle de confiance pourrait être intégralement compris entre 1 et 1.25 exclus. Dans cette situation, on va conclure à la non-infériorité puisque la borne supérieure ne dépasse pas 1.25. Et on ne verra pas que la borne basse est supérieure à 1, donc qu'il y a une infériorité statistiquement significative, même si elle n'atteint pas 1.25.

En pratique, c'est vrai, ce risque est très faible car il suppose que l'essai ait plus de puissance que prévue (ce qui dans la pratique est très rare ; en général, c'est plutôt l'inverse). Mais tout de même, c'est un peu léger comme façon de faire.

Le logiciel Mammorisk

Un logiciel dédié à MyPebs, appelé Mammorisk a été conçu spécialement pour l'étude MyPebs

 

document  MammoRisk_Briefpresentation_2018

 

Dans l'étude MyPEBS, pour "stratifier" le risque, celui-ci sera évalué selon un algorithme, défini par le comité directeur de l'étude (c'est à dire la coordinatrice de l'étude : Dr Suzette Delaloge, chef du comité de pathologie mammaire de Gustave Roussy ; et l'investigateur principal en France : Dr Corinne Balleyguier, chef du service d'imagerie diagnostique de Gustave Roussy ).

Page 12 du synopsis de l'étude MyPebs (MyPEBS SYNOPSIS . pdf ) :

 

 

Ce logiciel Mammorisk inclut donc comme facteurs de risque :

  • l'âge,
  • les antécédents familiaux,
  • les antécédents de biopsie bénigne antérieure,
  • la densité à la mammographie,
  • ainsi que les résultats génétiques.

 

Voici le schéma du logiciel :

 

1. Analyse des critères choisis

 

A- la densité mammaire

 

Plusieurs études sont disponibles, depuis l'étude de Wolfe[1] sur la relation entre densité mammaire et risque de cancer du sein. Cette étude ancienne a été fortement contestée à l'époque, même par les tenants du dépistage.

D'autres études ont vu le jour depuis, étudiant la pertinence de relier ce facteur de densité avec d'autres facteurs de risque, pour pouvoir élaborer des modèles de calculs du risque de contracter dans les 5 ans un cancer du sein.[2] [3] [4] [5] [6]

Aujourd’hui, aucun outil d’estimation du risque de cancer du sein utilisant la densité mammaire n’a, pour l’heure, fait la preuve de sa pertinence.

Une annonce sur le site de la société Predilife qui a conçu le logiciel attire notre attention [7]: "  MammoRisk mesure la densité mammaire qui est un facteur de risque important pour la femme de plus de 40 ans. "

Qu’en est-il d’une telle affirmation ?

La HAS, dans un travail sur l’identification des facteurs de risques, écrit :

 « La densité mammaire élevée avant la ménopause n’a pas été retenue comme un facteur de risque à l’issue des travaux du volet 1 ».

La société va donc clairement à l’encontre de l’HAS qui ne reconnaît pas la densité mammaire comme facteur de risque.

De plus, pour utiliser cet outil d’estimation du risque, il faut pratiquer une mammographie si aucune n’a été réalisée, et cela dès 40 ans.

Là aussi, cela va à l’encontre des recommandations de l’HAS qui ne reconnaît la mammographie comme utile qu’à partir de 50 ans. [8].

Enfin, la réalisation d’un examen radiologique irradiant, au seul prétexte de se conformer à un outil informatique, est-elle éthique ?

C’est une question que personne, ni parmi les investigateurs ni parmi les coordonnateurs de cette étude ne semble pas s’être posée, pas plus d’ailleurs que le autorités sanitaires qui ont autorisé cette étude.

 

B- l'âge

L'âge est reconnu depuis longtemps comme facteur de risque du cancer du sein avec un pic statistique entre 50 et 60 ans.

 

C- les antécédents

 

Les deux autres facteurs inclus dans le logiciel, antécédents de biopsie du sein même bénigne, et antécédents familiaux de cancer mammaire prêtent aussi à discussion.

Avec le surdiagnostic que les évaluations les plus récentes et fiables situent aux alentours de 40%,( jusqu'à même 50%), le dépistage a généré de la maladie, et a ainsi augmenté artificiellement le nombre des familles à risque.

Le nombre d'actes biopsiques chez des femmes jeunes pour des lésions bénignes telles que des fibro-adénomes, en vue d'une exérèse chirurgicale, a très nettement augmenté ces dernières années.

Il le sera d’autant plus, dans l’avenir, que la consultation systématique proposée aux femmes dès 25ans, vient d’être instaurée [9].

A 25 ans, les lésions cancéreuses sont rarissimes, mais les lésions bénignes (kystes, mastose, fibro-adénomes) sont fréquentes et facilement biopsiées sous échographie.

 

Tous ces éléments montrent une augmentation des examens des seins chez les femmes jeunes.

On peut donc sans risque s’inquiéter sur le fait que de très nombreuses femmes se verront attribuer un facteur de risque de cancer du sein au seul prétexte d’examens et de biopsies plus liés au « toujours plus médical » qu’à de réelles problématiques de santé.

 

2. La validation scientifique du logiciel Mammorisk

 

Sur le site de la société Predi-Life (ou Statlife) n'apparaît aucune source bibliographique.

En revanche à la page 13 du document de présentation du logiciel il y a sous le titre de "scientific papers" trois sources bibliographiques :

Seule la première référence a été publiée :

Laureen Dartois et al, A comparison between different prediction models for invasive breast cancer occurrence in the French E3N cohort, Breast Cancer Research and treatment, 2015. Les deux autres, pas encore.

A cette étude contribuent Mme Suzette Delaloge, coordonnatrice de l'étude MyPEBS ainsi que Mr Emilien Gauthier, qui  n'est autre que le directeur de recherche et de développement pour Mammorisk de la société Predilife [10] .

La deuxième référence n’a pas été publiée dans une revue médicale. Le texte indique que l’étude est « in press » en 2017 dans le European Journal of Cancer. En réalité, comme le montre une recherche faite sur le site de ce journal au 16 avril 2019, aucune étude signée par Mr Ragusa n’a été publiée dans cette revue en 2017, ni 2018, ni 2019. Le plus probable est que la publication a été refusée à la suite de la revue par les pairs.

Son contenu correspond cependant à un poster présenté au Symposium de San Antonio de 2016, dont les auteurs principaux sont Mr Stéphane Ragusa, président et créateur de la société Predi-Life et Mr Emilien Gauthier, sus-cité.

Comme co-auteure nous retrouvons Mme Suzette Delaloge, oncologue de l’Institut Gustave Roussy et promoteure de l’étude MyPEBS. Il est important de noter que les communications dans les symposiums ne font pas l’objet d’une revue par les pairs et n’ont pas la même valeur qu’une publication dans une revue médicale.

(Sujet du poster

« Développement et validation d’un nouveau modèle non paramétrique d’évaluation des risques de cancer du sein sur les populations américaines et européennes de dépistage. »)

 

La troisième référence :  l'étude RIVIERA

« RIVIERA - Evaluation du niveau de risque de cancer du sein chez des femmes de la population générale par leur médecin de ville: faisabilité, ressenti, acceptabilité, satisfaction, adhésion aux programmes de suivi. »[11] [12] .

L'investigatrice principale est Mme Delaloge.

L'essai inclut 600 femmes et est effectuée en collaboration avec la société Statlife, et avec le partenariat de l'Institut Gustave Roussy.

Elle est censée analyser "l'acceptabilité et la faisabilité d'une consultation de prévention du cancer du sein par les médecins de "cabinets de ville" - radiologues, gynécologues, généralistes - en utilisant MammoRisk, une solution logicielle innovante de prédiction et de prévention du risque de cancer du sein".

Riviera est promue par l'IGR (Institut Gustave Roussy) comme cela est précisé dans le descriptif de l'étude (voir référence 11) et financée par l'ARC (Fondation pour la Recherche contre le Cancer).[13]

« Il s'agit d'une étude nommée de "soins courants", qui permettra, si l'étude est positive, de proposer une possible généralisation de ce logiciel chez les médecins de ville pour une "prévention personnalisée" du cancer du sein et une extension des ventes du logiciel ».

Mais en quoi l’acceptation par les femmes et la faisabilité d’une consultation de prévention qui utilise le Mammorisk donne des indications sur l’intérêt de ce logiciel ?

En d’autres terme, ce n’est pas parce que vous êtes d’accord avec quelque chose qui vous paraît "acceptable", que ce quelque chose est « valable » et valide son intérêt.

Au total il n’apparaît rien, sur les études scientifiques présentées par les promoteurs et concepteurs du Mammorisk, qui en valide l’intérêt.

Il n’y a de référence que celles des concepteurs de l’étude et quasiment aucune d’auteurs indépendants de ce Mammorisk.

 

3.un schéma pour mieux comprendre les intrications

 

MMe Suzette Delaloge est présidente du groupe French Breast Cancer Intergroup - UNICANCER (UCBG)[14]  qui est partenaire de l'étude MyPEBS dont Mme Delaloge est la coordinatrice principale ; elle est oncologue, chef du comité de pathologie mammaire à l'IGR, investigatrice principale de l'étude RIVIERA, faite en partenariat avec la société Statlife qui commercialise le logiciel Mammorisk intégré dans l'étude MyPEBS pour laquelle MMe Delaloge est la coordinatrice principale.

La société Statlife (ou Predilife) et l'IGR sont partenaires de l'étude Riviera qui valide l'acceptabilité du Mammorisk produit par la société Statlife (ou Predilife), cette étude ainsi que le logiciel sont financés par l'association ARC.[15]

L'IGR est membre d'Unicancer.[16]

Nous voyons assez facilement grâce au schéma comment des coordonnateurs d'études et des institut peuvent promouvoir des études permettant l’intégration de dispositifs médicaux avec une validation scientifique a minima et auto-promue, émanant d'une start-up privée, afin d'intégrer leur produit dans une étude européenne à grande échelle financée par les deniers de l'Union Européenne.

Ci-dessous d'autres renseignements utiles sur « la success story à venir » de la société Predilife, ainsi qu'une capture d'écran trouvée dans la revue "Le Revenu".

 

https://www.zonebourse.com/actualite-bourse/PrediLife-lance-son-introduction-en-bourse-sur-le-marche-Euronext-Growth-Paris--27707459/

 

https://bfmbusiness.bfmtv.com/mediaplayer/video/entreprise-du-jour-predilife-specialiste-de-la-prediction-des-risques-de-maladies-graves-lance-son-introduction-en-bourse-0512-1122977.html

 

https://www.tradingsat.com/actualites/informations-societes/predilife-lancement-de-l-introduction-en-bourse-838677.html

 

4. Position de la Haute Autorité de Santé

 

"Seuls les modèles intégrant les facteurs de risque individuels sont exploitables pour déterminer des populations à risque accru (ou diminué) de cancer du sein. La comparaison avec le risque en population générale permet de cibler des populations pouvant faire l’objet de recommandations spécifiques. Toutefois, la capacité des modèles à prédire la survenue de cancer du sein reste médiocre (indice de concordance autour de 0,65). Tous les facteurs de risque ne sont pas pris en compte, notamment les antécédents médicaux personnels, la contraception hormonale, la consommation d’alcool ne sont pas inclus dans les modèles. Enfin, les outils ne sont pas disponibles pour toutes les populations (femmes de moins de 35 ans, femmes américaines hispaniques, etc.). A notre connaissance, ces modèles n’ont pas fait l’objet de validation dans la population française, et l’article de de Pauw et al. (31) montre que, pour une même femme présentant trois antécédents familiaux de cancers du sein, les différents modèles estiment des risques de survenue de cancer du sein très différents, de 13 à 34 %. Ces modèles ne sont pas fournis avec des grilles de lecture et des algorithmes de décision pour le clinicien, permettant de choisir une stratégie de surveillance en fonction de l’estimation obtenue."

https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-05/depistage_du_cancer_du_sein_chez_les_femmes_a_haut_risque_volet_1_vf.pdf

Page 53

 

5.Conclusion

 

Dans toute cette analyse, une question essentielle se pose : où est l’intérêt des femmes, qui éblouies, sans doute, par les termes « innovation » « médecine personnalisée » etc ; « confieront» leurs seins à l’étude MyPeBS ?

Après avoir analysé en détail et critiqué le formulaire de consentement présenté aux femmes, le protocole de cette étude et la problématique de la non-infériorité, nous nous posons aujourd’hui la question du réel l’intérêt scientifique de l’étude MyPeBS par l’analyse du logiciel Mammorisk qui est la « pierre angulaire » de cette étude.

Cette étude n’a-t-elle pas un but marketing et de développement financier plutôt que scientifique comme présenté : « MyPeBS : mobilisation européenne pour proposer un dépistage personnalisé, plus efficace et plus sûr » [17] ?

 

 

BIBLIO

[1] Wolfe JN. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. AJR 1976;126:1130-9.

 

[2] Annals of Internal Medicine Personalizing Mammography by Breast Density and Other Risk Factors

for Breast Cancer: Analysis of Health Benefits and Cost-Effectiveness

John T. Schousboe, MD, PhD; Karla Kerlikowske, MD, MS; Andrew Loh, BA; and Steven R. Cummings, MD

 

[3]                                                                                                                                            https://www.researchgate.net/publication/273154592_The_Contributions_of_Breast_Density_and_Common_Genetic_Variation_to_Breast_Cancer_Risk

The Contributions of Breast Density and Common Genetic Variation to Breast Cancer Risk

Article (PDF Available) in JNCI Journal of the National Cancer Institute 107(5) · May 2015 with 77 Reads

DOI: 10.1093/jnci/dju397 · Source: PubMed

Celine M Vachon

 

[4] McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(6):1159–1169

 

[5] KERlikowske K, Cook AJ, Buist DS, et al. Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol. 2010;28(24):3830–3837.

 

[6]                                                                                                                                            https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-011-1853-z

Breast Cancer Research and Treatment

May 2012, Volume 133, Issue 1, pp 1–10| Cite as

Risk prediction models of breast cancer: a systematic review of model performances Thunyarat Anothaisintawee, Yot Teerawattananon, Chollathip Wiratkapun

 

[7]                                                                                                                                               https://mammorisk.com/fr/documentation-mammorisk/#

[8] https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1741170/fr/depistage-du-cancer-du-sein-en-france-identification-des-femmes-a-haut-risque-et-modalites-de-depistage

La HAS rappelle qu’en l’absence des facteurs de risque pour lesquels un dépistage spécifique du cancer du sein est recommandé, il n’y a pas lieu de réaliser une mammographie ou une échogra- phie mammaire de dépistage en dehors de la tranche d’âge de participation au programme national de dépistage organisé, c’est-à-dire entre 50 et 74 ans.

[9] https://solidarites-sante.gouv.fr/archives/archives-presse/archives-communiques-de-presse/article/marisol-touraine-modernise-le-depistage-organise-du-cancer-du-sein-et-annonce

 

[10] https://mammorisk.com/fr/societe-predilife/#

 

[11] https://www.gustaveroussy.fr/fr/riviera-resultats-positifs-mammoriskr-depistage-cancer-sein            

 

[12] https://mammorisk.com/fr/etude-riviera-mammorisk/#

 

[13] https://www.fondation-arc.org/actualites/gustave-roussy-presente-resultats-positifs-etude-clinique-riviera-mammorisk

 

[14] http://www.unicancer.fr/la-recherche-unicancer/french-breast-cancer-intergroup-unicancer-ucbg

 

[15]   https://mammorisk.com/fr/societe-predilife/

 

[16]                                                                                                                                          https://www.gustaveroussy.fr/fr/gouvernance-generalites

 

[17]     http://www.unicancer.fr/sites/default/files/MyPeBS-DP.pdf

 

 

 

Du bio-creep

14 mars 2019

Dr C.Bour

https://www.redactionmedicale.fr/2019/03/le-bras-arm%C3%A9-de-lindustrie-new-england-journal-of-medicine.html

 

Sur les essais de non-infériorité

 

Dans cet article l'auteur se penche sur la valeur de deux essais dits de non-infériorité dans le cas d'antibiothérapie par tétracyclines.

A juste titre le Dr Hervé Maisonneuve, auteur du blog Rédaction Médicale qui s'adresse aux professionnels de santé désirant connaître le fonctionnement et les actualités des revues biomédicales, souligne la difficulté d'analyse de ces études, et que les publier dans une revue prestigieuse comme le NEJM fait croire aux lecteurs à un bénéfice ajouté des traitements dont il est question.

Selon l'auteur "faire des essais de non-infériorité comparant des médicaments parfois déjà non-inférieurs fait courir le risque d'avoir des médicaments inefficaces. Le choix du comparateur (et de sa dose) sont difficiles."

La limite du seuil de la non-infériorité est souvent choisie arbitrairement.

Comme un commentateur l'explique en dessous de l'article (le Dr Alain Sary), en citant une étude dans le domaine de la cardiologie, un produit inutile pour réduire le risque cardio-vasculaire peut être recommandé car il ne semble pas augmenter le risque cardio-vasculaire !

Pour le dépistage individualisé, ce dispositif peut s'avérer inutile pour réduire réellement le risque de cancers graves, mais être recommandé car il ne semble pas favoriser un taux de cancers graves au-delà d'un seuil arbitraire de 25% de cancers graves tolérés en plus...

Dans le cas de MyPebs

 

Dans le cas de l'étude MyPEBS, nous assistons en quelque sorte au même phénomène, à la même imposture et à la même supercherie vendue aux femmes qui y sont enrôlées :

Le protocole de l’étude consiste à comparer un groupe de femmes soumises à un dépistage hiérarchisé sur leur risque personnel de cancer du sein et un groupe de femmes soumises au dépistage standard ; il prévoit que si on observe une augmentation du nombre de nouveaux cas de cancers du sein de stade 2 et plus dans le nouveau dépistage basé sur le risque individuel de cancer du sein, mais que cette augmentation est inférieure à 25%, alors cette nouvelle modalité de dépistage basé sur le risque individuel sera considérée comme « équivalente » au dépistage standard actuel, autrement dit : aussi efficace. Donc, même si l'augmentation des cancers graves est de 18% ou de 22% p.ex., ce nouveau dépistage sera décrété tout à fait satisfaisant.

Même l’absence de tout dépistage n’entrainerait probablement pas une augmentation de plus de 25% des cancers de stade 2. Mais ça nous ne le vérifierons jamais puisque dans cet essai on évite soigneusement d'effectuer une comparaison entre les dépistées et un groupe "sans dépistage", ce n'est tout simplement pas prévu.

Faire "des essais de non-infériorité comparant des médicaments parfois déjà non-inférieurs fait courir le risque d'avoir des médicaments inefficaces" et correspond au phénomène du "bio-creep"(effet de glissade).

 

Explication du phénomène de bio-creep :

 

Après un essai clinique de non-infériorité, une nouvelle thérapie (ou une nouvelle procédure de santé) peut être acceptée comme efficace, même si son effet thérapeutique ou bénéfique est légèrement inférieur à la norme actuelle. Il est donc possible qu’après une série d’essais où la nouvelle thérapie (la nouvelle procédure) est légèrement plus mauvaise que les médicaments précédents (ou que le dispositif précédent), une thérapie (ou une procédure) inefficace ou nocive puisse être déclarée fallacieusement efficace; c’est ce qu’on appelle le « bio-creep ».

 

Conclusion

 

Le laxisme et l'arbitraire sur les seuils de non-infériorité dans ces essais reviennent à valoriser des médicaments ou des dispositifs (comme ici le dépistage hiérarchisé sur le risque) qui sont potentiellement moins efficaces que le traitement ou le dispositif de référence (le dépistage standard), ou qui sont peut-être même plus délétères, et les gens enrôlés dans ces essais n'en sont même pas conscients.

On peut suspecter, au-delà de la supercherie, qu'il y ait même une perte de chance substantielle pour les patients, ceux inclus dans les essais, et ceux qui en seront les futurs "bénéficiaires".

 

 

 

Le problème de l’irradiation des femmes à risques aux faibles doses

Depuis les travaux du radiobiologiste Nicolas Foray (voir références au bas de l'article), nous savons que des doses faibles d'irradiation, voire très faibles, peuvent conduire à des cancers radio-induits par défaut de réparation des cassures double brin de l’ADN , et que ceci conduit certains sujets prédisposés génétiquement à un risque de cancer 10 fois plus élevé que ceux dits radiorésistants.

Nous ne sommes pas égaux devant les radiations.

 

les notions de radiosensibilité et de radio-susceptibilité.

 

La radiosensiblité induit :

  • une toxicité et des réactions sur les tissus
  • la mort cellulaire
  • concerne les fortes doses

 

La radio-susceptibilité est liée à :

  • la carcinogénèse
  • aux mutations
  • aux transformations cellulaires
  • concerne les fortes et faibles doses

 

Les réparations des brins d'ADN :

  • Dans le cas de la radio-sensibilité, se fait par suture (les brins d'ADN sont "recollés")
  • Dans le cas de la radio-susceptibilité, elle se fait par recombinaison, le brin d'ADN brisé reçoit en quelque sorte un "patch" prélevé sur d'autres cellules ; l'organisme casse d'autres brins d'autres cellules pour fabriquer une "rustine" aux premiers brins cassés, la première cellule sera donc mal réparée, mais en plus, entre temps, les autres cellules lésées afin de réparer la première vont subir le même phénomène, qui s'amplifie ainsi à l'infini et produit une multitude de cellules lésées.

 

Chez les mammifères, en général le processus de réparation se fait par le mécanisme de "suture".

C'est chez les personnes prédisposées au cancer que l'on trouve des gènes qui prédisposent au mécanisme de réparation par recombinaison.

 

La protéine ATM

 

La protéine ATM une protéine de réparation, elle est présente dans le cytoplasme. Que se passe-t-il après irradiation ?

Cette protéine va passer du cytoplasme au noyau.

Comment ?

Cette protéine est un dimère, lors de l'altération par le rayonnement elle devient deux monomères, qui ont le pouvoir de passer, étant plus petits, dans le noyau, et là peuvent déclencher la réparation des brins.

Ces monomères vont activer la réparation par suture et inhiber le phénomène de recombinaison.

 

 

Les groupes de personnes selon la sensibilité aux rayons.

 

Le groupe I :

  • Il est dit radio-résistant
  • 75 à 85% de la population
  • à ATM rapide, effectuant vite la réparation, par "suture"
  • faible risque de cancer

 

Le groupe III :

  • aux alentours de 1% de la population
  • ATM mutée
  • il est à très haut risque de cancer

 

Entre les deux, le groupe II :

  • 5 à 20% de la population
  • ATM lent
  • ce sont des sujets radio-sensibles et/ou radio-susceptibles, chez lesquels se produit essentiellement le processus de recombinaison lors des réparations cellulaires.

 

Les sujets BCRA1 et BCRA2, gènes prédisposant à la survenue d'un cancer du sein  font partie du groupe de sujets II. Ces personnes radio-susceptibles font davantage d' hyper-recombinaisons. Chez elles, une seule cassure peut en entrainer une centaine.

 

 

Quelle est l'influence des faibles doses :

 

Leur influence dépend du tissu et du groupe de sujets.

Mais c'est important à savoir.

En effet, lorsqu'on effectue deux incidences mammographiques à la file sur un même sein, d'abord l'incidence de face, et ensuite l'incidence de profil, chaque incidence de mammographies délivre en théorie 2 mGray chacune, avec un espacement dans le temps de seulement 3 minutes (le temps de re-disposer la patiente après l'incidence de face, et tourner le tube pour réaliser l'incidence oblique p.ex.) .

Mais l'effet cellulaire n'équivaut pas à celui de 2mGy + 2mGy , dans ce laps de temps trop court, l'ADN ne sera pas réparé du tout.

Il n'y aura pas dans ce cas de sommation de doses qui pourrait entraîner une signal d'une importance suffisante pour alerter la protéine de réparation ; ici le signal de cassure est insuffisant et le laps de temps trop court pour stimuler la protéine ATM , donc il n'y aura aucune réparation, et cela pour tous les groupes de sujets, laissant ainsi des cellules lésées non réparées.

Le protocole 2mGy+3min+2mGy est d'autant plus dangereux pour les femmes de groupe 2 (avec ATM lent) ; le temps entre les 2 clichés devrait être de 1/2h...  .

Comme nous l'avons vu plus haut, ces personnes radio-susceptibles font davantage d' hyper-recombinaisons. Chez elles, une seule cassure peut en entrainer une centaine.

La mammographie utilise en outre des rayonnements à faible énergie, qui entraînent des cassures d'ADN moins nombreuses, mais plus importantes.

Le risque radique est donc majoré chez les femmes entre 18-35 ans , surtout si elles ne savent pas qu’elles sont d'un groupe comportant une importante radio-susceptibilité et sont soumises à de nombreux examens.

 

L'étude MyPEBS

 

Ce qui nous intéresse spécifiquement ici pour cette étude, c'est que des femmes jeunes, dès 40 ans vont être intégrées dans le groupe d'étude. Comme vous pouvez voir sur les deux tableaux issus du "synopsis de l'étude", dans les groupes à risque élevé, des mammographies annuelles vont être proposées aux femmes à risque élevé et très élevé dès 40 ans.

Nous émettons une grande inquiétude sur le fait que le protocole d'étude ne prend nullement en compte le problème des faibles doses inhérent à la mammographie, additionné au fait que la mammographie utilise du rayonnement dit de faible énergie, lequel induit certes moins de cassures ADN, mais plus importantes que le rayon à haute énergie.

Nous nous alarmons sur la responsabilité et sur l'éthique d’enrôler des femmes jeunes, de 40 ans, à risque élevé ou très élevé, sans s’être assuré qu’elle sont ou non d'un groupe à radio-sensibilité élevé, destinées à être exposées dans le bras "dépistage hiérarchisé sur le risque" à des mammographies annuelles.

 

 

Références :

 

  • Perez A.F. et col, Les faibles doses de radiations : vers une nouvelle lecture de l’évaluation de risque, Bull.Cancer, 2015 .
  • Nicolas Foray, Catherine Colin et Michel Bourguignon , Radiosensibilité : L’évidence d’un facteur individuel, Médecine/sciences 2013 ; 29 : 397-403.
  • Lire aussi :

https://www.cancer-rose.fr/mammographies-et-radiosensiblite/

https://www.cancer-rose.fr/test-predictif-des-reactions-a-la-radiotherapie-des-femmes-en-grand-danger/

 

 

Une brochure d’information conforme à la loi ?

La brochure d’information est-elle conforme à la loi ?

 

La brochure donnée aux femmes : Formulaire-consentement

 

Personne ne peut être inclus dans un essai clinique sans avoir donné son consentement libre et éclairé (Article L1122-1-1 du Code de la santé publique) [1]

Ce consentement éclairé suppose qu'une information claire, impartiale et complète soit donnée aux personnes sollicitées pour participer à l'essai. Cette information est donnée sous forme écrite par une brochure d'information, si besoin complétée par des explications orales.

Dans le cas de l'étude MyPeBS, la brochure d'information est-elle claire, impartiale, et complète ?

A- La brochure d'information n'est pas complète.

1) Études non prises en compte

Dans la partie "Avantages et inconvénients du dépistage actuel du cancer du sein", la brochure mentionne "des études à grande échelle qui ont démontré que le dépistage réduisait les décès par cancer du sein d'environ 20%". Elle omet toutes les études récentes qui ne retrouvent pas de réduction significative de la mortalité par le dépistage. [2] [3] [4]

2) Bénéfice en pourcentage relatif et non absolu

Si cette étude répond à la volonté exprimée par les citoyennes lors de la concertation [5] d'un dépistage adapté au niveau de risque(p.126), les citoyennes n'en demandent pas moins une présentation des données de façon loyale et (page 79) en valeurs absolues :
Or
« Ces recommandations de dépistage s’appuient sur des études à grande échelle qui ont démontré que le dépistage réduisait les décès par cancer du sein d'environ 20% . » Dit le formulaire d'information.
Non seulement ce taux est obsolète car fortement controversé comme nous venons de le voir, mais de plus on ne devrait plus le rencontrer sous cette forme.
Il s'agit d'un chiffre en pourcentage relatif, ce qui ne reflète pas la réalité mais permet d’embellir les bénéfices de la mammographie de dépistage.
En valeur absolue il s'agit d'une femme "sauvée" sur 2000 femmes dépistées sur un laps de temps de 10 années. [6] [7] [8]
En pourcentage exprimé de façon absolue, cela fait un bénéfice de 0,05 %. Nous sommes très loin des 20 % exprimé (6)
C'est cette information-là que les femmes auraient dû lire dans ce document.

3) Fréquence des surdiagnostics

En ce qui concerne la fréquence des surdiagnostics, la brochure se contente de mentionner un taux de 10%, c'est le seuil inférieur d'une fourchette de 10 à 20%, que les autorités sanitaires officielles elles-mêmes avancent [9].
Ce formulaire d'information omet de préciser que la fréquence des surdiagnostics est mal connue, avec des chiffres qui peuvent aller jusqu'à 50% selon des études internationales et indépendantes publiées dans les meilleures revues internationales. [10] [11] [12]

Les incertitudes scientifiques actuelles rendent complexe la présentation des bénéfices et des risques du dépistage. Pour autant, on ne doit rien cacher et le souci de clarté n'autorise pas à ne retenir que les chiffres qui arrangent et à omettre les autres.

 

B- La brochure d'information n'est pas impartiale.

Les investigateurs de cette étude se positionnent dans le sens d'une promotion du dépistage du cancer du sein.
Dès le début du document ils écrivent :

« L'étude MyPeBS a été conçue pour évaluer, chez les femmes âgées de 40 à 70 ans, si le dépistage du cancer du sein personnalisé selon le risque individuel de développer un cancer du sein dans les 5 prochaines années est au moins aussi efficace que le dépistage standard actuel. »

Cette phrase affirme que le dépistage standard actuel est efficace, assertion vivement contestée ces dernières années et tout récemment par une étude norvégienne. [13]

La brochure est rédigée comme si le seul choix laissé aux femmes était de participer à l'étude ou de participer au programme de dépistage organisé ("Si vous ne souhaitez pas participer, vous pouvez poursuivre le programme standard de dépistage du cancer du sein enFrance."). Elle omet donc, de parti pris, une 3ème alternative : ne participer ni à l'étude, ni au programme de dépistage organisé.

Les promoteurs ont le droit d'être convaincus des bénéfices du dépistage mais la brochure d'information n'est pas destinée à convaincre mais à informer loyalement, pour permettre aux femmes de prendre leur décision en toute connaissance de cause.

 

C- La brochure d'information n'est pas claire.

La brochure évoque à plusieurs reprises le risque de surdiagnostics mais évite soigneusement de parler des sur-traitements qui vont avec.
Pourtant ce sont bien les sur-traitements, opérations chirurgicales et/ou radiothérapies et/ou chimiothérapies et/ou hormonothérapies, toutes inutiles, qui constituent le risque principal du dépistage et qui donnent un sens concret aux surdiagnostics.

Sans mention des sur-traitements, les surdiagnostics constituent une notion abstraite pour la plupart des femmes, qui vont avoir du mal à visualiser l'importance et la signification pour elles du risque de surdiagnostics.

Notons aussi cette formulation très ambiguë :

« Le dépistage du cancer du sein a pour but de détecter le plus tôt possible un éventuel cancer, car le traitement est en principe plus léger et les chances de guérison plus importantes que quand le cancer est diagnostiqué à un stade plus avancé. »
Il est très étonnant de voir formulé le bénéfice du traitement « en principe ».

La « légèreté » du traitement n'est donc pas chose certaine et cela malgré la précocité de celui-ci.

L’INCA est plus affirmatif en écrivant « Les cancers détectés à un stade précoce de leur développement permettent, en général, des traitements moins lourds et moins agressifs avec moins de séquelles (le sein peut être conservé plutôt que retiré, par exemple). » [14]
Mais nous savons quelle confiance apportée aux informations fournies par l’INCA sur le dépistage du cancer du sein. [15]

La notion de "légèreté" d'un traitement est aussi très relative, pour une patiente sur- diagnostiquée ayant bénéficiée d'une "radiothérapie légère", mais affectée 15 ans plus tard d'une coronarite radique.

L'enjeu n’est pas, en médecine, de proposer des traitements légers versus des traitements dits "lourds" , mais de ne pas exposer un patient à un diagnostic inutile et de ne proposer aucun traitement si le patient, sain, n'en a nul besoin.

 

CONCLUSION

La brochure d'information accompagnée du formulaire de consentement est incomplète, partiale, et peu claire.
Cette brochure prend la forme d’une promotion du dépistage du cancer du sein, en opposition complète aux demandes des citoyennes françaises lors de la concertation.

Pourtant « En France, l'étude a été autorisée par l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé) et approuvée par un comité de protection des personnes (CPP Sud Ouest et Outre Mer IV Limoges, date 30 Août 2018). » comme l’affirme la brochure.

Cette acceptation de l’étude et de sa brochure par les autorités sanitaires compétentes chargées de veiller à la protection des sujets inclus dans des études cliniques interpelle. En effet, ces autorités, que ce soit l’ ANSM, mais aussi le CPP Sud Ouest et Outre Mer IV Limoges ne pouvaient ignorer la réglementation sur les études cliniques [16] , ni les récentes études scientifiques sur le dépistages du cancer du sein, pas plus que le rapport final de la concertation citoyenne sur le sujet.

Pourquoi alors une telle étude a-t-elle été autorisée avec des manquements aussi graves?

Nous avons alerté la CNIL (à ce jour, 24 août 2019, pas de réponse), ainsi que le Conseil National de l'Ordre des Médecins.

BIBLIO

[1] https://www.legifrance.gouv.fr/affichCode.do;jsessionid=3930D09EE1D275059E733436A8A59A14.tpdila22v_1 ?idSectionTA=LEGISCTA000025457449&cidTexte=LEGITEXT000006072665&dateTexte=20170329

 

[2] Gøtzsche PC, Hartling OJ, Nielsen M, Brodersen J, Jørgensen KJ. Breast screening: the facts—or maybe not. BMJ. 2009 Jan 28;338:b86.

 

[3] Dépistage des cancers du sein par mammographie Première partie Essais randomisés : diminution de la mortalité par cancer du sein d’ampleur incertaine, au mieux modeste. Rev Prescrire. 2014 Nov;34(373):837–41.

 

[4] Gøtzsche PC. Prix Prescrire 2012 :’’Mammography screening . Truth, lies and controversy’’, 04 octobre 2012. Rev Prescrire. 2012 Sep;32(347):706.

 

[5] rapport concertation

 

[6] https://www.cancer-rose.fr/2175-2/

 

[7] http://hippocrate-et-pindare.fr/2017/01/01/resolution-2017-non-au-risque- relatif-oui-au-risque-absolu/

[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1401875#t=article

[9] https://cancersdusein.e-cancer.fr/

 

[10] Harding C, Pompei F, Burmistrov D, Welch H, Abebe R, Wilson R. BReast cancer screening, incidence, and mortality across us counties. JAMA Intern Med [Internet]. 2015 juillet [cited 2015 Aug 3]; Available from: http://dx.doi.org/10.1001/jamainternmed.2015.3043

 

[11] Junod B, Zahl P-H, Kaplan RM, Olsen J, Greenland S. An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11(1):401.

 

[12] Etude Pays Bas/P.Autier Etude Pays Bas

Analyse ici : https://cancer-rose.fr/2017/12/06/efficacite-et-surdiagnostic-du-depistage-mamographique-aux-pays-bas-etude-populationnelle/

[13] Etude norvégienne

 

[14] https://www.e-cancer.fr/Comprendre-prevenir-depister/Se-faire- depister/Depistage-du-cancer-du-sein/Avantages-et-inconvenients

 

[15] https://www.cancer-rose.fr/2175-2/

 

[16] https://www.ansm.sante.fr/Activites/Essais-cliniques/Reglementation/(offset)/5

 

 

L’étude dont on rêvait

L'étude dont on rêvait

Pourrait-on proposer une alternative à l'étude MyPeBS ?

Un essai randomisé, c'est à dire en attribuant par tirage au sort des femmes dans deux groupes, un "dépistage stratifié sur le risque" versus "pas de dépistage" est, d'un point de vue théorique, tout à fait possible.

On inclurait des femmes sans opinion catégorique sur le dépistage et bien informées sur le but de l'étude.

La moitié de la population concernée par le dépistage ne participe de toute façon pas au dépistage proposé, et les taux de participation en France sont même à la baisse ces dernières années.

La randomisation assurera la comparabilité des 2 groupes (groupe avec dépistage et groupe sans dépistage).

Il y a bien sûr toujours un problème de la compliance, ou de "l'obéissance" dans le groupe "sans dépistage", c'est à dire qu'une femme de ce groupe peut échapper et quand-même avoir recours durant l'étude à un dépistage ; c'est le problème des violations de protocole, inhérent à toutes les essais.

Dans ce cas il y a une façon de gérer ce problème.

Toutes les femmes incluses dans l'essai seraient analysées, sans exception, comme si elles avaient respecté à la lettre le protocole.

On comparerait donc des femmes soumises à un dépistage organisé stratifié sur le risque à des femmes non soumises à un dépistage organisé, mais libres de passer des mammographies à titre individuel. Dans ce cas on ne répondrait donc pas à la question "le dépistage organisé stratifié fait-il mieux que pas de dépistage du tout ?" mais on répondrait à la question : "le dépistage organisé stratifié fait-il mieux que pas de dépistage organisé ?".

Idéalement, on ferait en parallèle une analyse en per protocole, c'est à dire en sélectionnant pour cette analyse spécifique uniquement les femmes qui ont réellement respecté rigoureusement le protocole.

En fait, le principal problème d'un essai randomisé dépistage stratifié sur le risque versus pas de dépistage n'est pas d'ordre statistique mais d'ordre réglementaire.

L'étude devra être approuvée par un comité de protection des personnes (CPP), mais ce qu'on peut redouter c'est qu'en l'état actuel des discours officiels sur le dépistage, coercitifs et angoissants envers les réfractaires au dépistage mammographique (femmes et praticiens), il n'est pas garanti qu'un CPP accepterait de la valider, sous des prétextes d'éthique, même si on s'efforçait de produire un formulaire de consentement de très bonne qualité, complet, neutre, qui explique bien le but et les tenants de l'étude.

Cette procédure que nous imaginons permettrait de répondre à la (vraie) question : le dépistage organisé stratifié sur le risque fait-il mieux que pas de dépistage organisé ?

Qu'est-ce qu'on aurait pu imaginer ?

Notre statisticien suggère :

"Ce qu'il aurait fallu faire :

- une étude randomisée comparant 3 bras (40.000 non dépistées, 40.000 dépistées de manière standard et 40.000 dépistées de manière individualisée)

- des résultats exprimés sous la forme d'intervalle de confiance à 95%* des différences de cancers stade 2 ou plus (3 intervalles de confiance : 1 pour la différence pas de dépistage / dépistage standard, 1 pour la différence pas de dépistage / dépistage individualisé et 1 pour la différence dépistage individualisé / dépistage standard).

Avec les intervalles de confiance, on n'impose pas de conclusion, basée sur des règles discutables. On laisse le public (décideurs, médecins, femmes) s'approprier les résultats et en tirer eux-mêmes les conclusions."

Soit la conclusion s'impose, soit les résultats sont interprétables.

Ce procédé est beaucoup plus honnête du point de vue scientifique même si moins séduisant.

*Il existe une certaine variabilité des essais cliniques. Cela signifie que si on recommence l'essai, exactement de la même façon mais avec un autre échantillon, on ne va pas retrouver exactement le même résultat que la 1ère fois. Et aucun des 2 résultats n'est, a priori, plus juste que l'autre. On ne peut donc pas affirmer que le résultat d'un essai clinique reflète exactement la vérité. En revanche , les statisticiens sont capables de calculer une plage, de part et d'autre du résultat, qui a 95 chances sur 100 de contenir la vérité (cette plage est désignée sous le nom d'intervalle de confiance à 95%).

Quel serait l'intérêt d'un groupe supplémentaire de comparaison "pas de dépistage du tout " ?

On pourrait avoir une idée concernant l'efficacité de chaque groupe sur la réduction des cancers graves, et savoir ce qu'il en est de ces "20% de réduction de mortalité" allégués constamment par les autorités et fortement mis en doute par les dernières publications récentes et indépendantes.

En revanche, pour ce qui est du surdiagnostic, l'étude peut ne pas apporter de conclusion probante.

Dans l'estimation des surdiagnostics, il faut :

- constater et estimer une différence d'incidence (de nouveaux cas) des cancers selon la stratégie de dépistage.

- mais aussi comprendre à quoi correspond cette différence (si elle existe), pour pouvoir isoler la partie "surdiagnostic".

La randomisation permet d'avoir une estimation plus fiable (sans facteurs de confusion) de la différence d'incidence dans chaque groupe, selon la stratégie de dépistage appliquée.

Mais il sera hasardeux de faire la différence entre ce qu'on appelle "avance au diagnostic" et surdiagnostic. Le fait de devancer la maladie (phénomène d'avance au diagnostic), c'est à dire de déceler des cancers avant qu'interviennent les signes cliniques, augmente automatiquement l'incidence des cancers en tout début du dépistage, mais ensuite ce taux se stabilise puisqu'on qu'on a trouvé d'un coup des cancers avant leur manifestation, avec un résultat qui tend à l'équilibre sur le long terme, c'est à dire au bout de plusieurs années.

Dans l'étude MyPEBS prévue, il y a un résultat attendu après une première période de suivi de 4 ans. Les participations au dépistage sur cette période devraient être stables. Ensuite un autre résultat est attendu après une période de 10 à 15 ans mais pendant laquelle les femmes seront libres de faire ce qu'elles veulent, participer à un dépistage ou pas.

Dans cette deuxième période la stabilité de la participation n'est plus garantie du tout. On peut donc se demander si les 4 années de suivi des femmes incluses dans l'étude seront suffisantes pour arriver à cette phase d'équilibre du taux d'incidence (c'est à dire après l'augmentation initiale de l'incidence due au phénomène d'avance au diagnostic). Rappelons que l'étude d'Oslo de 2008 comparait deux cohortes, une de femmes dépistées tous les deux ans, et l'autre sans dépistage, avec un bilan de l'étude au bout de 6 années.

Et ensuite, en deuxième période les résultats seront de toute façon ininterprétables puisqu'une participation stable des femmes à leur groupe n'est pas garantie, rendant impossible la récolte de résultats fiables.

En conclusion

Autant une bonne étude randomisée avec un groupe de comparaison "sans dépistage" devrait permettre de faire le point sur l'efficacité des différentes stratégies de dépistage (taux des cancers graves, idée du gain éventuel sur la mortalité), autant pour les surdiagnostics, cette étude n'a pas ni la durée ni la rigueur suffisante.

Elle permettra au mieux de se faire une idée de la différence de surdiagnostic entre deux groupes, mais pour estimer correctement la valeur du surdiagnostic il faudrait imaginer une étude dédiée, suffisamment longue, avec une cohorte "pure" de femmes sans dépistage, c'est à dire sans contamination du groupe témoin ; en somme refaire l'étude d'Oslo de 2008.

Ceci paraît très difficile, même avec une bonne information des femmes, vu le caractère angoissant des messages médicaux, sociaux et médiatiques qui sont infligés aux femmes se soustrayant au dépistage.