Une lettre ouverte de quatre collectifs européens

23 février 2020

Quatre collectifs européens, engagés dans la lutte pour l'intégrité en santé, se sont unis pour faire part aux patientes enrôlées dans l'étude ainsi qu'aux médecins sollicités de leurs inquiétudes communes.

Vous trouverez ci-dessous le communiqué de presse ainsi que la lettre, rédigée en langue française, anglaise et italienne.

 

Communiqué de presse

 

LETTRE EN FRANçAIS, cliquez :

Une précision concernant notre dénonciation du surdiagnostic : nous avions au préalable une version non définitive de la brochure d'information ; dans l'actuelle le surdiagnostic y est bien mentionné, mais toujours sans faire le lien avec le surtraitement, et à sa fourchette la plus basse (10%), alors que même l'évaluation de l'INCa va jusqu'au taux de 20%.

LETTRE EN ANGLAIS, cliquez :

LETTRE EN ITALIEN, cliquez

RETOUR PRESSE :

Article JIM

Article BMJ

ARTICLE BMJ EN FRANçAIS

Article Quotidien du Médecin du 12 mars 2020

Synthèse : lettre,  réaction de la coordinatrice principale, réponse de Cancer Rose

_______________________________________________

Prise de position sur le site MyPEBS de la coordinatrice principale, notre lettre aux investigateurs :

 

Suite à notre lettre ouverte 4 collectifs sur l'étude européenne MyPEBS pour un dépistage individualisé du cancer du sein, Mme le Dr Delaloge y a pris position sur le site dédié à l'étude.

Nous répondons de notre côté, point par point, notamment sur l'étude Zielonke que mentionne Me le Dr Delaloge, publiée par le consortium Eu-Topia, dont l'objectif est "d'améliorer les programmes de dépistage du cancer existants et donc les résultats pour la santé des citoyens européens, ainsi que d'améliorer le rapport coût/efficacité et l'équité à travers l'Europe." (https://eu-topia.org/about-eu-topia/objectives/)

 

12 mars, par Dr A. Rauss, médecin et biostatisticien, et Dr C.Bour

Après la parution d'une lettre commune co-rédigée avec 4 autres collectifs européens concernant l'étude MyPeBS (publiée dans le journal médical français JIM[1] et reprise dans le BMJ du 03 mars 2020[2]) Mme Delaloge a répondu aux arguments dans un courrier envoyé aux investigateurs le 28/02/2020, et visible sur le site officiel de MyPEBS.

Il nous semble essentiel de vous présenter la réalité des faits pour une décision éclairée.

Après une introduction du contexte nous reprendrons les points les plus critiquables.

Avant toute chose, il nous semble utile de rappeler (comme le fait le Dr Jørgensen dans le BMJ) : la finalité du dépistage ne doit pas être de détecter des cancers mais de réduire la mortalité des femmes. En effet, le nombre de cancers détectés est un critère intermédiaire (en lien avec la mortalité globale bien sûr) MAIS qui ne prend pas en compte tout ce qui va avec le dépistage, c’est-à-dire l'efficacité des traitements, la mortalité lié aux effets indésirables des traitements, les faux positifs avec tout le stress et les investigations qui en découlent, les cancers radio-induits et surtout les surdiagnostics responsables de surtraitements pouvant conduire au décès. Or, l'élément principal intéressant pour les femmes c'est de savoir si le dépistage peut leur garantir de voir leur risque global de décès diminué (il ne suffit pas de ne pas mourir du cancer du sein si c'est pour mourir d'une complication du traitement par exemple), ce qui est difficilement appréciable par le chiffrage uniquement des cas de cancers.

La question de l'éthique de l'étude MyPeBS

 

Comme nous allons le voir, Mme le Dr Delaloge met en avant la notion d'éthique pour réaliser l'étude MyPeBS comme elle a été conçue. Il s'agit d'un point crucial puisque l'éthique doit guider nos actions. Plusieurs éléments :

  • Pour affirmer le caractère éthique du bras dépistage standard, il faudrait que le dépistage ait montré, sans contestation possible, qu’il permet de sauver des vies de femmes menacées par le cancer du sein (ne pas soumettre les femmes au dépistage serait alors une « perte de chance » pour elles); Or, c'est loin d'être le cas.
  • Le dépistage du cancer du sein lancé par les grandes campagnes nationales dans les années 90/2000, l'a été du fait du poids sociétal du cancer du sein et devant une théorie qui laissait entendre que si on dépiste les cancers tôt, on devrait voir baisser la mortalité par cancer du sein et baisser les mutilations que cette maladie engendre. Ainsi, faute de mieux, le dépistage dans divers pays a été maintenu, ce qui de loin ne signifie pas une preuve d'efficacité ni qu'il n'est pas contestable et contesté. Cette contestation, de plus en plus pressante, aboutit même, dans certains pays (Australie [3], Québec [4]) à de plans nationaux de réduction de la surmédicalisation tellement le fardeau aussi bien en santé humaine que sur le plan économique apparaît lourd.
  • Aujourd'hui, ce n'est pas la publication de 2020 du consortium EU-Topia (l'étude Zielonke dont nous reparlerons) mise en avant par Mme Delaloge qui fait le poids face à la multitude d'études parues ces dernières années qui démontrent l'inverse (tel le dossier Autier/Boniol en 2017 [5] , c’est-à-dire l'absence de preuve d'efficacité face à des effets délétères du dépistage).
  • Dans la mesure où déjà 50% des femmes invitées au dépistage de masse ne s'y rendent pas, mettre en place une étude forte pour faire définitivement le point sur l'intérêt éventuel du dépistage aurait assurément permis, moyennant une brochure très complète et explicative sur les tenants et aboutissants d'une non-participation, d'apporter une participation forte de l'ensemble des femmes à cette étude. Ethiquement un tel projet aurait eu du poids aux yeux de toutes les femmes.
  • Le surtraitement apparaissait comme une préoccupation forte lors la concertation citoyenne sur le dépistage (page 123 du rapport final): "Il devient urgent et indispensable de promouvoir des études françaises sur les surdiagnostics et les surtraitements...Nous avons besoin de données en rapport avec les modalités et les populations concernées par le dépistage français". Or, éthiquement, seul un bras sans dépistage aurait pu apporter des informations que les Françaises attendent.
  • Notons, en rapport avec ce souhait de la consultation citoyenne d'une information honnête, que la minimisation du surdiagnostic et l'omission du surtraitement aussi bien dans le protocole que dans la brochure de consentement donnée aux femmes lèvent un doute sur l'éthique de MyPeBS.
  • Comment parler d'éthique quand le surdiagnostic n'est mentionné qu'à sa fourchette la plus basse, 10%, alors que justement l'éthique, mais surtout l'honnêteté et la probité scientifiques imposent de citer aussi les autres évaluations moins optimistes (qui peuvent aller jusqu'à 30% voire 50% de surdiagnostic). [6] [7]
  • Reconnaissons que si la concertation mentionnait le souhait de la prise en compte : "entre autres des facteurs génétiques, qui au vu des progrès actuels dans les techniques d’analyse génétique (réduction des coûts et des délais de résultats), devraient être potentiellement disponibles pour le plus grand nombre" elle ajoutait " à la condition que des évaluations des préconisations proposées à ces femmes soient réalisées avec rigueur" , ce qui éthiquement n'est pas respecté dans MyPeBS puisque le niveau de risque retenu n'est pas sur un modèle de risque validé selon les règles [8].
  • La recherche de facteurs génétiques soulève des questions éthiques, que ces facteurs soient modifiables ou non : l’annonce de la présence d’un facteur de risque supplémentaire augmentera-t-elle les chances de lutter contre ce facteur, ou induira-t-elle un stress inutile, voire délétère ? Cette dimension n'est pas abordée par les concepteurs de MyPeBS.
  • Les femmes intégrées dans l'étude MyPEBS vont bien donner leur consentement écrit pour le prélèvement et le stockage du matériel génétique. Malgré tout, éthiquement est-on certain que la compréhension des conséquences de tels tests génétiques est assurée ? Toujours éthiquement, Les concepteurs de l'étude se sont-ils préoccupés de vérifier l'acceptation par ces femmes d'une possible annonce de la présence d'un facteur génétique les plaçant dans un groupe à haut risque? Surtout que les femmes le comprendront d'ailleurs aisément spontanément, puisque les femmes à haut risque se voient attribuer un suivi médical annuel, avec un rythme de mammographies plus intense que celles à bas risque... Cette préoccupation était également évoquée elle-aussi par la concertation citoyenne. [9]
  • L'irradiation annuelle et l'utilisation de la tomosynthèse dans les centres qui en disposent pour les femmes dans les groupes à haut risque, et pour celles à risque très élevé c'est à dire à risque équivalent d'une femme porteuse de mutation BRCA sont-elles éthiques ? La question mérite d'être posée puisque, normalement, chez ces dernières, on se garde justement bien de réaliser des examens avec radiations ionisantes de façon répétée. Les radiobiologistes nous alertent depuis longtemps sur ce sur-risque chez les femmes mutées, chez lesquelles le premier examen mammographique est potentiellement inducteur de carcinogénèse. [10] [11]

L'éthique de la baisse attendue des cancers graves dans MyPEBS?

 

Docteur Delaloge a souligné: " Notre hypothèse forte, compte tenu de la stratégie de dépistage proposée, est que nous serons dans la zone de supériorité́ (verte), avec une diminution de l’incidence des cancers de stade 2 et plus. " Car sinon, dit-elle encore dans la lettre du BMJ "ce serait totalement fou" (nous reviendrons sur cette notion d'hypothèse forte).

Malgré tout, les auteurs avouent eux-mêmes, dans le rationnel de l'étude (page 47, point 1.1.25) ne pas savoir du tout à quoi ils s'attendent...et même s'attendent à davantage d'effets adverses: "À ce jour, les dommages supplémentaires (mammographies faussement positives, possibles surdiagnostics, biopsies rétrospectives inutiles, mammographies faussement négatives) et les bénéfices supplémentaires de l’utilisation de l’information sur les risques polygéniques afin d'adapter les stratégies de dépistage (décès par cancer du sein évités, années de vie sauvées ajustées à la qualité de vie, réduction de la mortalité par cancer du sein) demeurent non testées et inconnues."

Les risques et leur ampleur sont donc parfaitement inconnus. On ne peut, éthiquement, proclamer en préambule que l'étude servira à diminuer les risques si on n'en sait rien.

Ethiquement plus grave, pour les femmes à haut risque dans le bras dépistage individuel, ils ne seront pas diminués, on dit bien à ces femmes qu'elles ont un espoir de voir diminuer leur risque de cancer grave, cela au prix de davantage de surdiagnotic et biopsies. Point 1.1.10, page 35 du protocole : "Chez les personnes à risque élevé, même si les méfaits du dépistage ne diminueront pas et pourraient même augmenter en raison d’une fréquence de dépistage plus élevée, ce dépistage a de grandes chances d’être plus efficace, comme le démontrent de nombreuses publications.". On signalera juste que les publications mentionnées dans le protocole ne sont pas des études randomisées, mais seulement des études en modélisation !

En conclusion de cette première partie, mettre en avant le caractère éthique de l'étude MyPeBS pose sincèrement question.

Voyons maintenant le détail des points critique du courrier :

 

  1. Pas de bras « sans dépistage »

 

Docteur Delaloge dit: "MyPeBS est une étude de « comparative effectiveness » financée par la Commission Européenne dans une dynamique qui vise à challenger et améliorer les pratiques de santé publique en Europe. MyPeBS compare donc une nouvelle stratégie de dépistage individualisé, au standard actuel."

Le standard (ce qui se fait quotidiennement) n'est pas forcément ce qui devrait être fait, il peut exister un temps non négligeable entre une approche définie à un moment donné (le "standard") et la nouvelle approche (le nouveau standard) qui intègre les dernières données de la science.

Docteur Delaloge dit: "Le dépistage du cancer du sein par mammographie est aujourd’hui le standard reconnu par l’immense majorité des autorités de santé, sociétés savantes, et organismes de santé publique des pays occidentaux et d’un grand nombre de pays émergents."

Affirmer cela, c'est nier qu'il existe de très nombreuses études qui infirment l’utilité du dépistage, et c’est nier l’existence dans la majorité des pays d’une contestation du dépistage du cancer du sein par mammographie, contestation qui est loin d’être minoritaire.

D’ailleurs, si la France était si convaincue de l’intérêt de ce dépistage, pourquoi s'est-il tenu en 2015/2016 une concertation citoyenne sur le sujet dont les deux scénarios demandaient l’arrêt de ce dépistage organisé ?

Docteur Delaloge dit: "Les dernières publications Européennes sont claires sur les bénéfices du dépistage mammographique (Zielonke N, Gini A, Jansen EEL, et al. Evidence for reducing cancer-specific mortality due to screening for breast cancer in Europe: A systematic review. Eur J Cancer. 2020;127:191–206. doi:10.1016/j.ejca.2019.12.010)".

Une seule étude est citée et cette étude ne répond pas aux standards de qualité que l’on attend d’une étude. Cette étude a le format d’une méta-analyse, sans être une méta-analyse et sans en avoir les qualités, et ayant plutôt tous les critères d’une étude de très mauvaise qualité.

Ainsi la fondation Cochrane refuse l’incorporation d’études cas témoins ainsi que les études de cohorte dans ses méta-analyses car ces études surestiment la valeur de ce qui est recherché. Incorporer ce type d’études fausse complètement la qualité des résultats obtenus.

Or cette étude de ZIELONKE a incorporé :

17 études cas témoins (une étude ayant tous les critères de qualité aux yeux des auteurs ne comporte même que 57 cas)

38 études de cohortes

7 essais cliniques dont les auteurs avouent même que 3 d’entre eux sont considérés à haut risque de biais.

Que madame le Dr DELALOGE puisse s'appuyer uniquement sur cette étude pour affirmer le bénéfice du dépistage du cancer du sein par mammographie est difficilement compréhensible en 2020.

Docteur Delaloge dit: "Un bras sans dépistage serait totalement hors standard et non éthique : non seulement ce dépistage sauve des vies (cft Zielonke et al pour des données actualisées), mais par ailleurs un groupe sans dépistage aujourd’hui dans des pays occidentaux n’est pas faisable, car il signifierait dépistage individuel basé sur le niveau socio-économique."

 

  • "Un bras sans dépistage hors standard est non éthique":

Nous avons déjà parlé de cette problématique complètement fausse surtout à partir des seules données qui seraient actualisées et qui se trouveraient dans l'étude de Zielonke (dont nous venons de voir la très mauvaise qualité).

Une étude sans bras dépistage était parfaitement éthique

 

  • " un groupe sans dépistage aujourd’hui dans des pays occidentaux n’est pas faisable, car il signifierait dépistage individuel basé sur le niveau socio-économique"

Il est difficile de suivre le raisonnement de Docteur Delaloge sur ce point. En effet, elle semble dire que le dépistage [qui ne démontre plus son utilité] se ferait suivant le niveau socio-économique; or, si le dépistage ne sert à rien, il ne sert à rien quel que soit le niveau socio-économique. Dans ces conditions, quelle que soit la pratique actuelle du dépistage, comme quel que soit le niveau socio-économique, le dépistage ne sert à rien, et il est parfaitement éthique de réaliser une étude avec un bras sans dépistage.

Il est clair qu'une stratégie d'étude avec un bras sans dépistage était tout à fait réalisable si la volonté existait de la concevoir ainsi, compte tenu des données qui existent actuellement.

Le risque, pour les promoteurs de MypEBS, était qu'une telle étude aurait pu conclure à la supériorité du non-dépistage, ce qui exposait à conduire au démantèlement du dispositif de dépistage, éventualité qu'il fallait écarter d'emblée.

 

  1. La méthodologie choisie de non-infériorité

 

Docteur Delaloge dit: "Il est plus lourd et plus difficile de conduire une étude de non-infériorité."

Cette affirmation est fausse, c'est tout le contraire : dans une situation d'incertitude sur une supériorité d'un effet, il est préférable d'envisager une étude de non infériorité. Ainsi, si l'étude ne permet pas de conclure à la supériorité, elle permettra, au moins, de conclure à la non infériorité. Ces dernières années, l’industrie pharmaceutique, a bien compris l'intérêt de ce type d'étude. Elle a introduit dans nombre de ses essais cliniques le choix d'une étude de non-infériorité pour ses nouveaux médicaments. En effet, quand l'industrie a des doutes sur une éventuelle supériorité d'un médicament elle envisage une étude de non infériorité avec la possibilité de faire de la supériorité secondairement (comme dans MyPebs).

Partir directement sur une étude de supériorité est souvent considéré comme bien trop risqué et pourrait aboutir à aucune conclusion.

Or, ce qui est particulièrement recherché par les auteurs de MyPeBS face au déclin du dépistage : Faire une étude qui permette à tout coup de conclure. Si le dépistage sur les risques individuels n'est pas supérieur au dépistage standard, AU MOINS, il faut pouvoir conclure que : quelle que soit l'approche de dépistage retenue aucune des deux ne soit inférieure l'une à l'autre.

L’étude de non-infériorité transformable en supériorité serait donc la bonne stratégie à adopter.

MALGRE TOUT, pour que cette approche soit au minimum acceptable dans MyPeBS et que la conclusion à venir de l'étude est un sens, il faudrait que le "traitement standard" (ici le dépistage standard) soit utile et bénéfique ce qui n’est justement pas démontré.

 

En choisissant une étude de non infériorité les auteurs ne le font pas pour faire avancer la "science" mais pour avoir l'assurance que quelle que soit la conclusion, le dépistage sortira renforcé de l'étude. On retrouve ici ce point essentiel qui NECESSITAIT que l'étude ne soit pas avec un bras sans dépistage pour assurer la conclusion voulue des auteurs.

 

Docteur Delaloge dit: "Nous avons cependant choisi ce design car MyPeBS est en partie une étude de « désescalade » de prise en charge. Certaines femmes auront moins de mammographie que le standard actuel. Il est donc indispensable de démontrer que cette stratégie n’est pas délétère (« primum non nocere »). Pour cela nous avons choisi une non infériorité en première intention. Mais cette stratégie de dépistage ne pourrait devenir un standard que si une supériorité était démontrée, la supériorité est donc le premier objectif secondaire".

Si certaines femmes auront moins de mammographies, les auteurs de MyPeBS disent eux-mêmes dans le protocole, qu'au final il y aura une augmentation des mammographies. Vouloir présenter l'étude comme une étude de désescalade qui justifierait le recours à une étude de non infériorité est peu cohérent.

Docteur Delaloge dit: "Les critiques formulées sur une potentielle augmentation de 25% des taux de cancers avancés chez les femmes participant à l’étude sont totalement erronées : le plan statistique a fixé la barre  supérieure de l’interv alle de co nfiance pour juger de la non-infériorité à 1.25 (25% d’augmentation de l’incidence de cancers de stade 2 et plus). Il s’agit de la barre supérieure d’un intervalle de confiance !!!

Ce n'est pas ce qui est observé qui compte puisque nous ne travaillons que sur des échantillons.  La vraie valeur de l'augmentation est inconnue. On travaille donc toujours avec des intervalles de confiance qui ont 95 chances sur 100 de contenir la vraie valeur. Trouver un Risque Relatif de 1,03 avec un intervalle de confiance de [0,85 – 1,2475] veut simplement dire que la vraie valeur de l'augmentation à 95 chances sur 100 de se trouver dans cet intervalle (cela peut être une diminution de 15% pour la borne inférieure de 0,85 comme cela peut être une augmentation de 24,75% pour la borne de 1,2475. Dire que l'on retient une borne supérieure de non infériorité à 1,25 signifie juste que l'on accepte l'idée que la vraie valeur puisse au maximum être la borne supérieure de l'intervalle de confiance. Ainsi, en retenant une borne à 1,25 les auteurs de MyPeBS acceptent bien l'idée que la vraie valeur de l'augmentation des cancers avec le dépistage personnalisé soit de 25%.

 

Docteur Delaloge dit: "c’est à dire que même si quelques cas en plus étaient observés, cette limite sera atteinte (rouge). Le schéma ci-dessous sera beaucoup plus explicite pour bien comprendre ce choix !"

Cette présentation est fausse. En effet, dans le protocole de l'étude (P77et 78 point 8.1) il est dit 2 choses: dans le groupe standard il est attendu 204 cas de cancer de stade 2 ou plus (42 500 femmes dans le groupe pour une incidence de 120/100 000 par an: 204=120*4*42500/100 000) et il est dit plus loin que la non infériorité sera atteinte (compte tenu des différentes hypothèses faites) s'il y a moins de 298 cancers de stade 2 ou plus dans le groupe dépistage personnalisé. On est loin des quelques cas en plus (6 cas), chiffre basé sur un calcul basique d'un intervalle de confiance où la limite supérieur de l'intervalle de confiance du risque serait 1,25.

 

Docteur Delaloge dit: "Notre hypothèse forte, compte tenu de la stratégie de dépistage proposée, est que nous serons dans la zone de supériorité (verte), avec une diminution de l’incidence des cancers de stade 2 et plus".

Si l'hypothèse était vraiment forte, avec une idée d'une diminution de l'incidence des cancers de stade 2 ou plus, alors rien ne justifie plus le choix d'une étude de non infériorité et non d'une étude de supériorité. En fait nous l'avons bien expliqué plus haut, l'hypothèse n'est pas si forte et les auteurs ont absolument besoin de s'assurer qu'une conclusion de deux approches de dépistage non inférieures l'une à l'autre soit la conclusion première de l'étude.

 

  1. Niveaux de risque

 

Docteur Delaloge dit: "La question de base de MyPeBS est d’évaluer si un dépistage basé sur le risque individuel de cancer du sein est aussi ou plus efficace qu’un dépistage standard où seul l’âge est pris en compte pour faire ou non des mammographies".

Il faudrait savoir: soit l'hypothèse est forte d'une plus grande efficacité du dépistage basé sur le risque individuel ou pas. Annoncer que la question de base est de savoir si le dépistage est aussi efficace que le dépistage standard lève un doute majeur sur "l'hypothèse forte" présentée plus haut.

Docteur Delaloge dit: "25% des cancers du sein surviennent avant 50 ans (beaucoup plus dans d’autres pays moins favorisés) avec des taux de cancers avancés plus élevés que chez les femmes plus âgées."

Cette phrase est incompréhensible. Soit il s'agit d'un scoop avec la révélation d'un nouveau facteur de risque de cancer du sein: le niveau économique d'un pays, soit il s'agit d'un excès d'enthousiasme pour essayer de nous convaincre qu'il faut étendre le dépistage au maximum.

 

Docteur Delaloge dit: "Aujourd’hui, entre 40 et 50 ans, la réalisation ou non d’une mammographie de dépistage dépend du pays, de la région, parfois du médecin, et beaucoup du niveau socio-économique. Notre étude a donc un intérêt particulier chez les femmes les plus jeunes !"

Il est particulièrement curieux de présenter le dépistage de cette façon puisque dans 4 des 5 pays qui participent à l'étude, il n'y pas de dépistage avant 50 ans et dans le 5ème pays, seules certaines régions font ce dépistage.

 

Docteur Delaloge dit: "La plupart d’entre elles (60%) seront classées à risque faible, ce qui permettra justement de leur éviter des mammographies inutiles actuellement réalisées ! Les femmes qui ont réellement besoin de mammographies devraient être identifiées au contraire, alors qu’un grand nombre d’entre elles ne le sont pas."

La présentation de Dr Delaloge nous semble très osée puisqu'aujourd'hui, dans la majorité des pays participants à l'étude MyPeBS, les autorités de santé évitent totalement aux femmes de 40 à 50 ans des mammographies inutiles puisqu'elles considèrent que le dépistage n'a pas lieu d'être!

A l'inverse, avec l'étude MyPebs, en ayant choisi une étude de non infériorité, il va devenir possible d'étendre ce dépistage aux femmes de 40 à 50 ans puisque dans un bras il n'y a pas de dépistage actuellement et que dans l'autre bras il y aura dépistage. La conclusion de l'étude sera alors: chez les femmes de 40 à 50 ans, les deux approches sont comparables, pas de dépistage ou dépistage basé sur le risque individuel. On pourra donc instaurer du dépistage sans problème chez les quadragénaires.

 

Docteur Delaloge dit: "L’évaluation du risque individuel de cancer du sein par des scores de risque cliniques associés à un score de polymorphismes a aujourd’hui un bon niveau de validation rétrospectives dans de grandes études internationales dont de nombreuses récentes."

Il est étonnant pour ne pas dire choquant de voir le Dr Delaloge laisser entendre que l'évaluation du risque individuel est aujourd'hui validée alors que les auteurs de l'étude disent, eux-mêmes, dans leur protocole que le niveau de risque individuel en 4 catégories a été établi par le steering commitee de l'étude et non sur la base d'une étude de validation.

La validation du logiciel, elle-même, ne repose sur aucune étude indépendante, ce que nous démontrons dans l'analyse accessible sur notre site MyPEBS.[12]

 

  1. Enjeux économiques

 

Docteur Delaloge dit: "MyPeBS ne peut pas tout faire, et financer cette étude est un choix de la Commission Européenne,  où ce projet a été un des 6 sélectionnés parmi 200 soumis. La Commission Européenne demande que ce projet, après analyse de tous les résultats et de toutes les composantes, fournisse à l’UE des recommandations pour le futur du dépistage du cancer du sein en Europe".

En disant cela, Dr Delaloge nous révèle la véritable finalité de cette étude: Faire que ce soit l'UE qui recommande le dépistage en Europe sur la base de cette étude.

 

Références

[1] https://www.jim.fr/e-docs/interrogations_sur_l_etude_mypebs_pour_un_depistage_personnalise_du_cancer_du_sein_181909/document_edito.phtml

 

[2] https://www.jim.fr/e-docs/interrogations_sur_l_etude_mypebs_pour_un_depistage_ personnalise_ du_cancer_du_sein_181909/ document_edito.phtml

[3] https://cancer-rose.fr/2018/10/15/un-plan-daction-national-contre-le-surdiagnostic-en-australie/

 

[4] https://www.preventingoverdiagnosis.net/2014presentations/surdiagnotsic-plan-action-fr(Abs57).pdf

 

[5] https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(17)31385-0/abstract

 

[6] https://www.bmj.com/content/359/bmj.j5224

 

[7] https://annals.org/aim/article-abstract/2596394/breast-cancer-screening-denmark-cohort-study-tumor-size-overdiagnosis

 

[8] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/05/27/le-logiciel-mammorisk/

 

[9] page 121 du rapport de la concertation : "Progrès scientifiques: une meilleure connaissance des facteurs de risque individuels de survenue d’un cancer du sein devrait avoir pour objectif d’adapter les modalités du dépistage { chaque femme (rythme de surveillance, modalités d’imagerie ...en fonction des risques). Il s’agit entre autres des facteurs génétiques, qui au vu des progrès actuels dans les techniques d’analyse génétique (réduction des coûts et des délais de résultats), devraient être potentiellement disponibles pour le plus grand nombre, à la condition que des évaluations des préconisations proposées à ces femmes soient réalisées avec rigueur. Notons aussi que la recherche de facteurs génétiques soulève des questions éthiques, que ces facteurs soient modifiables ou non: l’annonce de la présence d’un facteur de risque supplémentaire augmentera-t-elle les chances de lutter contre ce facteur, ou induira-t-elle un stress inutile, voire délétère ?"

 

[10] https://www.sfmn.org/drive/CONGRES/JFMN/2016%20GRENOBLE/SCIENTIFIQUE/CommunicationsOrales/N._FORAY_MembreWeb.pdf

 

[11] https://studylibfr.com/doc/2144805/radiosensibilite-individuelle---une-notion-ancienne-et-so...

 

[12] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/05/27/le-logiciel-mammorisk/

 

 

 

 

 

Présentation au congrès de Sydney 5-7 décembre 2019

Programme complet,

cliquez :

(présentation de MyPebs, le samedi 7 décembre)

Abstract

dans BMJ Evidence Based Medicine ,numéro décembre 2019, vol.4, supplément 2, page A43, abstract 76 :

Présentation de MyPEBS

et les travers de l'étude par Dr Jean Doubovetzky (rédacteur sénior Prescrire, membre du Formindep, membre de Cancer Rose) ; cliquez sur image

Présentation colloque de Bobigny nov 2019

POSTER

PRESENTATION VERSION SONORISEE, téléchargeable

 

Nous vous conseillons de vous mettre en mode "diaporama".

Il faut impérativement ouvrir avec Microsoft Office PowerPoint Viewer pour que les passages de diapos soient synchronisés avec l’enregistrement audio. Si jamais le diaporama synchronisé s’ouvre seulement avec PowerPoint 2016, peut être est-il conseillé  de télécharger sur le disque dur le fichier avant de l’ouvrir avec le Viewer (clic droit sur le lien et choisir l’option « télécharger la cible du lien vers… »)

PRESENTATION SIMPLE

argomentazione, in lingua italiana

Lo studio clinico MyPeBS: fallito prima ancora di iniziare

 

Si suppone che uno screening oncologico debba raggiungere tre obiettivi: ridurre la mortalità per cancro, ridurre il numero di forme più gravi, e ridurre il ricorso a cure più pesanti (mastectomia, radioterapia, chemioterapia).

 

Lo screening mammografico non funziona come ci si aspetterebbe

 

Sfortunatamente, dopo 30 anni di screening in tutto il mondo, le promesse della mammografia non si sono avverate. Lo screening non riduce la mortalità per cancro alla mammella, il numero di tumori più gravi, e le terapie più pesanti sono aumentate invece che ridursi di numero.

 

Perché? Lo screening mediante mammografia individua i tumori più pericolosi, ma anche quelli che non avrebbero causato alcun sintomo: se non ci fosse stato lo screening la donna sarebbe morta di qualcos’altro, senza aver avuto problemi. Questo di chiama eccesso di diagnosi.

 

Al momento attuale, nessuno è in grado di distinguere i tumori per così dire ‘innocui’ da quelli aggressivi. Vengono tutti trattati indistintamente, con rimozione della mammella o radioterapia, in donne che non ne avrebbero avuto bisogno: questo si chiama eccesso di trattamento.

 

L’eccesso di diagnosi come conseguenza dello screening mammografico condanna donne sane a ricevere la terrificante diagnosi di tumore. Trasforma donne sane in malate che verranno sottoposte a trattamenti dolorosi, pericolosi e inutili. Le ultime raccomandazioni francesi enfatizzano la necessità di informare in modo completo le donne invitate allo screening, sia riguardo ai vantaggi che agli svantaggi.(1)

 

MyPeBS: uno studio europeo per un nuovo tipo di screening?

 

I risultati deludenti dello screening per il cancro alla mammella hanno portato a un serio dilemma: lo screening deve essere abbandonato? bisogna invece migliorarlo?

 

Lo studio europeo MyPeBS ambisce a rispondere in parte a questa domanda.(2) Dovrebbe includere 80.000 donne fra 40 e 70 anni, volontarie, divise in due gruppi. A un gruppo sarà offerta la possibilità di screening come si è soliti fare in quel dato paese. All’altro gruppo sarà proposto uno screening personalizzato, adattato in base alla valutazione del rischio personale di ciascuna donna.

 

Secondo la descrizione ufficiale dello studio: “L’obiettivo principale è dimostrare la non inferiorità della strategia di screening basato sul rischio individuale in termini di tasso d’incidenza dello stadio 2 o superiore di tumore alla mammella, in comparazione con lo screening standard”. Si tratta chiaramente di verificare se con il nuovo protocollo non compaia un eccesso di tumori gravi (stadio 2 o più).

 

Ma sorgono due problemi:

- Il metodo MyPeBS è scelto male

- Il pieghevole informativo distribuito alle partecipanti è oscuro, incompleto e incorretto.

 

Più 25% diventa uguale a zero

 

Nello studio MyPeBS le nuove modalità di screening sono confrontate con quelle standard in uso in ciascun paese. Quest’ultima modalità è dunque ritenuta efficace e presa come tale, nonostante le polemiche che scuotono la comunità scientifica da più di vent’anni.

 

Questo studio europeo sarebbe stato molto più interessante se fosse stato previsto un terzo gruppo di confronto, senza screening. Sarebbe stato abbastanza fattibile dal momento che in Francia più di metà delle donne coinvolte non partecipano allo screening per il cancro alla mammella.

 

Stando al protocollo ufficiale dello studio, la frequenza dei tumori (stadio 2 o più) sarà rilevata in ciascun gruppo. I due gruppi saranno oggetto di comparazione statistica con una soglia di “non inferiorità” arbitraria fissata al 25%. Questo oscuro linguaggio tecnico nasconde una brutta sorpresa.

 

In accordo con i promotori dello studio MyPeBS, nel gruppo sottoposto a screening con modalità abituali ci si aspettano 480 nuovi casi di tumori gravi ogni 100.000 donne. Se questa frequenza non supererà la soglia di 600 su 100.000 donne nel gruppo “screening con nuove modalità”, i due gruppi saranno dichiarati equivalenti. Ciò significa che se la frequenza di tumori gravi aumenterà di meno del 25% (ad esempio 18% o 24%) lo studio sarà considerato un successo e i ricercatori diranno che le nuove modalità di screening sono da ritenere “altrettanto efficaci” delle vecchie. In altre parole un +25% di tumori gravi è considerato pari a zero.

 

Informazioni incomplete e ingannevoli alle donne

 

In Francia, il documento informativo per le partecipanti allo studio è rigidamente regolato per legge.(3) Deve essere obiettivo, non deve presentare dati in forma ottimistica né ignorare gli aspetti negativi.

 

Tuttavia, nel mio documento informativo MyPeBS, si citano “studi su larga scala che hanno dimostrato come lo screening riduca le morti per cancro alla mammella di circa il 20%”. Questa percentuale è ingannevole: corrisponde a un decesso per cancro mammario ogni 2000 donne dopo 10 anni (in pratica una riduzione da 5 a 4 decessi). Queste cifre sono sempre state oggetto di discussione e si basano su studi vecchi (da 25 a 60 anni). Gli studi più recenti non sono riusciti a dimostrare che lo screening riduca la mortalità.(4)

 

La brochure parla di un 10% di diagnosi in eccesso. Questa percentuale è oggetto di dibattito tra gli scienziati. Le valutazioni oscillano fra il 10% e il 50% (da 5 a 8). É disonesto presentare solo la percentuale più bassa.

 

Nel testo non si fa mai menzione dell’eccesso di trattamento. Tuttavia, la gravità dell’eccesso di diagnosi deriva proprio dalla rimozione della mammella, radio, chemio, e terapia ormonale conseguenti, somministrate a donne che non presentano una reale malattia.

 

Stando alla brochure informativa, uno degli obiettivi dello screening è “trovare al più presto un possibile tumore”, consentendo così trattamenti più leggeri e aumentando le possibilità di guarigione. Sfortunatamente, gli studi dimostrano come le donne sottoposte a screening siano più spesso mastectomizzate rispetto a quelle che non lo hanno fatto.(9) Queste sono le conseguenze di un eccesso di diagnosi e di terapia.

 

La brochure recita: “Lo studio MyPeBS è stato progettato per valutare se nelle donne da 40 a 70 anni lo screening per il carcinoma mammario nei successivi 5 anni, personalizzato per il rischio individuale, sia almeno altrettanto efficace dello screening attuale con metodica standard”. Infatti, come abbiamo potuto costatare, lo scopo principale è solo scoprire se non sia (molto) meno efficace. Questa modalità di presentazione è davvero ingannevole.

 

Uno studio inutile, una sfida ai principi etici

 

Lo studio MyPeBS non risponderà alla domanda “uno screening personalizzato è migliore di quello standard?”, semplicemente perché non è stato programmato per questo. Ancor meno risponderà alla domanda se la rinuncia allo screening non produrrebbe un beneficio. Da questo studio non si ricaverà alcuna informazione utile alle donne.

 

Me se nel “gruppo con nuove modalità di screening” ci saranno “soltanto” 24% in più di tumori aggressivi, lo studio MyPeBS potrà concludere che le due metodiche di screening sono “altrettanto” efficaci, ed è questo il risultato che verrà poi comunicato ai media e al pubblico in generale.

 

Cosa ne pensi? Si tratta di uno studio scientifico o di marketing? É etico tutto questo? Giudicheranno le donne.

 

Il Gruppo Cancer-Rose

Riferimenti

1- Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages.

http://www.concertation-depistage.fr/wp-content/uploads/2016/10/depistage-cancer-sein-rapport-concertation-sept-2016.pdf

 

2- Unicancer - Protocole n° UC-0109/1805 de l’étude MyPEBS

 

3- Code de la santé publique - Article L1121-2  -

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000025457486&dateTexte=&categorieLien=id

 

4- Mette Møller et coll. “Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population‐based cohort study in Norway” -

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.31832

 

5- INCa “Prévention et dépistage des cancers du sein” https://cancersdusein.e-cancer.fr/

 

6- Junod B. et coll. “An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts” -

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21936933

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-401

 

7- Pizot C et coll. “Overview of breast cancer trends in the world”

https://app.core-apps.com/sabcs2016/abstract/d65d1d601c44a12e649faed52440f92e

 

8- G.Welch G. “Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600249?af=R&rss=currentIssue

 

9- Robert V. et coll “Le dépistage organisé permet-il réellement d’alléger le traitement chirurgical des cancers du sein ?”

https://www.jle.com/fr/revues/med/e-docs/le_depistage_organise_permet_il_reellement_dalleger_le_traitement_chirurgical_des_cancers_du_sein__310529/article.phtml

https://cancer-rose.fr/2017/09/06/etude-le-depistage-organise-permet-il-reellement-dalleger-le-traitement-chirurgical-des-cancers-du-sein/

 

MyPeBS clinical trial: failed before starting

 

Breast cancer screening was supposed to achieve three goals: to reduce deaths by cancer, to reduce the number of serious cancers and to reduce heavy treatments (mammectomy, radiotherapy, chemotherapy).

 

Mammography screening does not work as expected

 

Unfortunately, after 30 years of screening worldwide, the promise of mammograms has not been kept. Screening did not reduce breast cancer mortality, the number of serious cancers did not fall, and heavy treatments increased instead of decreasing.

 

Why ? Screening mammograms detect dangerous cancers, but they also detect cancers that would never have caused any symptoms: if there had been no screening, the woman would have died of something else, without having suffered from breast cancer. This is called overdiagnosis.

 

Currently, no one knows how to distinguish these "safe" cancers from true aggressive cancers. All these cancers receive treatment, which leads to the removal of breasts or radiation treatment in women who would have had no need: it is overtreatment.

Overdiagnosis following mammographic screening condemns healthy women to undergo the terrifying diagnosis of cancer. It turns healthy women into sick people who undergo useless, painful and dangerous treatments. The latest French recommendations emphasize the need to fully inform women who are invited to screen for benefits and disadvantages (1).

 

MyPeBS: a European study for a new screening?

 

The disappointing results of breast cancer screening led to a fierce debate: should screening be abandoned, or is there a way to improve it?

The European MyPeBS study aims to answer part of this question (2). It should include 80,000 female volunteers aged 40 to 70, divided into two groups. Some will be offered the screening as it has been applied until now in each country. The others will be offered a personalized screening, adapted according to an evaluation of the personal risk of each woman.

 

According to the study official description: "The main objective is to demonstrate the non-inferiority of the screening strategy based on the individual risk of breast cancer in terms of the incidence rate of stage 2 breast cancer and above, compared to standard screening". Clearly, it is a question of verifying if, with the new protocol, there does not appear an excessive increase of serious cancers (stage 2 or more)

 

But two problems arise:

- The MyPeBS method is ill chosen

- The consent booklet given to participants is obscure, incomplete and biased.

 

Plus 25% equals zero

 

In the MyPeBS study, new screening modalities are compared to usual screening in each country. The standard screening by mammography is therefore considered effective and presented as such, despite the controversy that has been stirring the scientific community about it for more than twenty years.

This European study would have been much more interesting if there had been a third comparison group without screening. This would have been quite feasible since in France, for example, more than half of the invited women do not participate in breast cancer screening.

 

According to the official synopsis of the study, the rate of serious cancers (stage 2 and above) will be measured in each group. The two groups will be statistically compared with a threshold of "non inferiority" arbitrarily determined at 25%. This somewhat obscure technical vocabulary hides a huge surprise.

According to the promoters of the MyPeBS study, in the usual screening group, 480 new cases of serious tumors per 100,000 women are expected. If the same rate does not exceed 600 per 100,000 women in the "new screening modality" group, both groups will be declared equivalent. This means that if the rate of serious cancers is increased by less than 25% (for example 18% or 24%), then the study will be considered a success and the investigators will say that the new screening methods are "as effective" than the old ones. In other words, + 25% of serious cancers equals zero!

 

Incomplete and misleading information to women

 

In France, the information document for the participants of the trial is very much regulated by law (3). It has to be objective, and must not present only optimistic data, ignoring uncomfortable data.

 

However, the MyPeBS information document mentions "large-scale studies that have shown that screening reduces breast cancer deaths by about 20%". This percentage is misleading: it is a decrease of 1 death from breast cancer for 2000 women after 10 years (from 5 deaths to 4 deaths). This figure has always been discussed, and it is based on old studies (25 to 60 years old). The most recent studies fail to show that screening reduces mortality (4).

The brochure mentions a 10% overdiagnosis rate. This rate is the subject of much debate among scientists. Ratings range from about 10% to about 50% (5 to 8). It is dishonest to present only the lowest rate.

The text does not mention overtreatment anywhere. However, the seriousness of overdiagnosis comes from breast removal, radiation therapy, chemotherapy and hormonal therapy received by women who suffer no real disease.

 

According to the information brochure, one of the goals of screening is to "detect as soon as possible a possible cancer" to allow lighter treatments and increase the chances of recovery. Unfortunately, studies show that screened women undergo more breast ablations (and not less) than unscreened women (9). This is the consequence of overdiagnosis and overtreatment.

 

The brochure states: "The MyPeBS study was designed to assess, in women aged 40 to 70, whether breast cancer screening tailored to the individual risk of developing breast cancer in the next 5 years is at least as effective as the current standard screening”. In fact, as we have seen, the main purpose is only to find out if it is not (much) less efficient. This way of presenting the study is really deceptive.

 

A useless study, and a challenge to ethics

 

The MyPeBS study will not answer the question "is stratified organized screening better than standard screening?" Simply because it was not intended for this purpose. It is even less relevant to the question of whether giving up screening would benefit women. No information useful to women can not come out of this study.

But if, in the "new screening" group, there is "only" 24% more serious cancers, the MyPeBS study will allow to say that the two methods are "as effective", and this result which will be communicated to the media and the general public.

 

What do you think: Is this a scientific or a marketing study? Is such a maneuver ethical? Women will judge.

 

The Cancer-Rose group

Read more : Argument

Bibliographie

 

1- Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages.

http://www.concertation-depistage.fr/wp-content/uploads/2016/10/depistage-cancer-sein-rapport-concertation-sept-2016.pdf

 

2- Unicancer - Protocole n° UC-0109/1805 de l’étude MyPEBS

 

3- Code de la santé publique - Article L1121-2  -

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000025457486&dateTexte=&categorieLien=id

 

4- Mette Møller et coll. “Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population‐based cohort study in Norway” -

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.31832

 

5- INCa “Prévention et dépistage des cancers du sein” https://cancersdusein.e-cancer.fr/

 

6- Junod B. et coll. “An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts” -

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21936933

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-401

 

7- Pizot C et coll. “Overview of breast cancer trends in the world”

https://app.core-apps.com/sabcs2016/abstract/d65d1d601c44a12e649faed52440f92e

 

8- G.Welch G. “Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600249?af=R&rss=currentIssue

 

9- Robert V. et coll “Le dépistage organisé permet-il réellement d’alléger le traitement chirurgical des cancers du sein ?”

https://www.jle.com/fr/revues/med/e-docs/le_depistage_organise_permet_il_reellement_dalleger_le_traitement_chirurgical_des_cancers_du_sein__310529/article.phtml

https://cancer-rose.fr/2017/09/06/etude-le-depistage-organise-permet-il-reellement-dalleger-le-traitement-chirurgical-des-cancers-du-sein/

 

 

Retours presse

Article dans le JIM du 20/11/2018

par F. Haroche

article JIM

Dépistage du cancer du sein : MyPeBS une fausse bonne étude ?

Paris, le mardi 20 novembre – En décembre sera lancé le programme MyPeBS (pour Personalising Breast Screening) dont l’objectif est de repenser le dépistage du cancer du sein, en renforçant sa personnalisation. Cette étude doit inclure 80 000 femmes volontaires âgées de 40 à 70 ans (30 000 en Italie, 20 000 en France, 15 000 en Israël, 10 000 en Belgique et 10 000 au Royaume-Uni). Pour chaque participante, le niveau de risque de cancer du sein sera évalué en tenant compte de leur âge, leurs antécédents familiaux, la densité du sein et un test salivaire. Cet échantillon de salive permettra « une étude de polymorphismes » a précisé Suzette Delalogue coordinatrice de l’étude et oncologue au centre régional de lutte contre le cancer Gustave Roussy. A partir des différents résultats obtenus, les participantes seront classées en fonction de quatre niveaux de risque : bas, moyen, haut et très haut (équivalent au fait d’être porteuse d’une mutation BRCA-1). Pour un risque bas, sera recommandée une mammographie tous les quatre ans, pour les risques moyens, une mammographie tous les deux ans, pour les risques élevés un examen par an et pour les risques très élevés une mammographie et une IRM chaque année. L’étude doit permettre de valider la méthodologie et la faisabilité d’un dépistage ainsi personnalisé.

Si le protocole de cette étude semble répondre à certaines des critiques formulées contre le dépistage systématique du cancer du sein tel qu’il est organisé aujourd’hui, certains se montrent néanmoins circonspects. Ainsi, l’association Cancer rose, qui à travers plusieurs publications sur son site a signalé les limites du dépistage systématique du cancer du sein, si elle reconnaît l’intérêt de mettre en place un dépistage adapté aux « facteurs de risque de chaque femme », regrette certaines des méthodes de l’étude.

Consentement éclairé

Elle déplore ainsi que « les nouvelles modalités de dépistage [soient] comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage (…). En l’absence de groupe de comparaison "sans dépistage", l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? », juge l’organisation.

Par ailleurs, le collectif Cancer Rose, qui a fait de la diffusion d’une information éclairée aux patientes une de ses priorités, juge « trompeuse » la brochure distribuée aux participantes de l’étude. Elle présenterait aux femmes des chiffres exagérément optimistes sur l’efficacité du dépistage. Cette brochure est donc jugée contraire au principe du consentement éclairé par Cancer Rose, qui conclut : « il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable ».

F.H.

Revue Prescrire octobre 2019

Le Parisien septembre 2019

Débat sur RTBF Belgique

Edito Que Choisir Santé N°143 de novembre 2019

Par Perrine Vennetier

 

Article JIM sur la lettre des 4 collectifs, du 29 février 2020

Argument (english)

MyPeBS is a clinical trial which compares the incidence of advanced breast cancers in a group of women subjected to breast cancer risk-based screening tests and in a control group undergoing current standard planned screening tests.
Stratified screening on risk factors is an interesting project in itself, and carrying out a clinical study can only be favorable in order to confirm whether it is or not.

This study, however, would have to be carried out with appropriate methodology, which appears not to be the case of MyPeBS.

 

1st point: the choice of using standard screening as a control arm is contestable.

 

3 options can be considered for future screening programs: changing to stratified screening tests, continuing current standard screening tests, or discontinuing all screening tests.
Comparing the stratified screening arm to a current standard control arm could hopefully provide the answer to the question: Is stratified screening more efficient or less efficient than standard screening? The answer to this question would only enable to make a choice between changing to a risk based strategy and continuing with the standard screening strategy. It will not provide any additional information to enable to make a choice between screening; stratified or standard, and no screening.

It is all the more regrettable that planned screening does not seem as adequate in 2018 as when it became the standard strategy. In terms of benefits, the 20% relevant mortality risk reduction is based on old studies and has not been found in recent studies. In terms of risks, overdiagnosis has possibly been underestimated, as recent studies have evaluated it nearer to 40% than to 10% as initially forecast. It should not be forgotten that overdiagnosis = unnecessary treatment, side effects - sometimes serious- with no benefits in return.

MyPeBS therefore represents a missed opportunity: the opportunity to provide the answer, with current data, to the question: Should planned screening tests be discontinued, be continued or be changed to risk-based?
To achieve this, including 3 arms in the study: one risk-based screening arm, one standard screening arm, and one with no screening would have been sufficient.

Of course this would mean accepting to reconsider the importance of screening if the study did not demonstrate superiority of screening compared to no screening. The sponsors of MyPeBS do not appear to be ready to call into the possible question.

 

2nd point: a lax approach as to non-inferiority.

 

The main objective of MyPeBS is to demonstrate non-inferiority of risk-based screening, as compared to standard screening.
Contrary to what one might believe, A non-inferior to B does not mean that A is at least as performant as B. A non-inferior to B, means in effect that A can be inferior to B but that this inferiority does not exceed a certain threshold.

In the case of MyPeBS, this threshold of non-inferiority is set, arbitrarily, to -25%.
In other words, it is easy to think that at the end of the study, risk-based screening is certainly less performant than standard screening with, for example, performance loss somewhere between -5 and -20%; however, as the performance loss does not reach -25%, non-inferiority is confirmed, when in fact at best, the loss is of -5%, and at worst, this performance loss could reach -20%.
Supposing your employer were to inform you that your salary scale was going to be revised downwards or upwards. Would you be truly reassured if your boss specified that in any case, if your salary were to decrease, this decrease would not be inferior to -25% ?
And would you consider that a decrease of -25% of your income is insignificant? Well, this is exactly what MyPeBS puts forward. Simply replace “employer” by “study protocol” and “salary” by “screening efficiency”.

 

3rd point: deceitful information.

 

In the information leaflet, large-scale studies which showed that screening had reduced the mortality rate of breast cancer by around 20% are mentioned in the part of the text “Advantages and disadvantages of standard breast cancer screening”. Indication that those studies are old and probably obsolete or that a significant decrease of mortality by screening has not been found in recent studies1,2 has been carefully omitted.

Concerning overdiagnosis, the leaflet merely mentions 10%, failing to specify that the frequency of overdiagnosis is not well known, with rates of up to 50% in some studies 3,4.
Furthermore, there is no mention of overtreatment that occurs with overdiagnosis. Nevertheless, they are indeed unnecessary treatments, with multiple side effects, which represent the major risks of screening tests.

Present scientific uncertainties make the presentation of benefits and harms of screening difficult. However, no information should be withheld, or for the purpose of clarity, should only convenient statistics be presented and others overlooked.

Studying the interest of stratified screening on risk factors might seem useful, but not haphazardly and certainly not with the main intention of promoting mammography screening one way or the other. This intention is clearly mentioned in Dr Balleyguer’s statement, page 14 in the press folder MyPeBS, 28 September 2018: "MyPeBS will probably encourage more women to enter national screening programs. Today, barely one out of two are taking part” 5.

 

READ MORE :

https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/08/02/mypebs-clinical-trial-failed-before-starting-2/

Ref.

1. Autier P., Boniol M., Koechlin A., Pizot C, Boniol M. (2017), Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224
2. Møller M.H., Lousdal M.L., Kristiansen I.S., Støvring H. (2018), Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832

3. Junod B., Zahl P.-H., Kaplan R.M., Olsen J., Greenland S. (2011), An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21,11(1):401.
4. Welch H.G., M.P.H., Prorok P.C., O’Malley A.J., Kramer B.S. (2016), Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness. N Engl J Med 2016; 375:1438-1447. doi: 10.1056/NEJMoa1600249

5. http://www.unicancer.fr/sites/default/files/MyPeBS-DP.pdf

Cancer Rose – My PEBS : communiqué de presse

Dépistage du cancer du sein : un essai clinique inacceptable pour les femmes

Un nouvel essai clinique du dépistage du cancer du sein doit commencer en Europe et en Israël. Il s'agit de comparer des femmes soumises au dépistage habituel et des femmes soumises à un dépistage adapté selon leur niveau personnel de risque de cancer du sein.

Les deux groupes de femmes auront des mammographies de dépistage et l'essai ne répondra donc pas à la question qui se pose toujours : les mammographies de dépistage sont-elles vraiment utiles aux femmes ?

L'objectif de tout dépistage est de réduire le taux des cancers graves. Le but de l'étude est de vérifier qu'avec le "dépistage adapté", le taux de cancers graves (stade 2 ou plus) n'est pas plus élevé qu'avec le dépistage habituel, en tolérant un excédent de cancers graves allant jusqu'à  25%. Autrement dit, si, avec le dépistage adapté, il y a +24% de cancers graves, les auteurs s'autoriseront à dire que les deux types de dépistage sont "équivalents". Pour Cancer Rose, c'est absolument inacceptable.

Pour faire passer la pilule aux femmes, la brochure d'information liée au formulaire d'acceptation de l'étude est rédigée de manière incomplète, partiale et mensongère.

Les logiciels d'attribution des risques servant à déterminer dans quels groupes iront les femmes n'ont pas été scientifiquement validés. Ils seront testés lors de l'essai, ce qui n'est pas mentionné dans le document de consentement.

Jusqu'à présent, l’efficacité du dépistage organisé du cancer du sein n'a toujours pas été démontrée : pas de retentissement sur la mortalité totale, pas de diminution du taux des cancers graves, pas de diminution des traitements lourds. Ce dépistage repose en effet sur une théorie qui ne tient plus, à savoir que tous les cancers évoluent sur le même mode linéaire. Les cancers les plus graves échappent au dépistage car ils évoluent plus vite et sont intrinsèquement agressifs. Le dépistage sélectionne essentiellement les cancers qui n'auraient pas impacté la vie ou la santé de la femme (surdiagnostic). Une publication récente "le dépistage du cancer du sein, la grande illusion" de B.Duperray, éditions T.Souccar, montre comment, à partir d'une bonne intention, le dépistage précipite les femmes dans une maladie qu'elles n'auraient pas eue sans lui, parce qu’il est fondé sur une mauvaise théorie.

L'essai Mypebs ne résoud pas le problème fondamental du dépistage, et les femmes intégrées dans l'essai sont maintenues dans l'ignorance des risques qu'il comporte.

Pour Cancer Rose, à l'heure de la médecine fondée sur les preuves et de l'accumulation d'évidences, ceci n'est pas tolérable.

Deux sites supplémentaires à https://cancer-rose.fr/ ont donc été mis en ligne pour mieux comprendre l’essai MyPEBs :

 

Communiqué de presse à télécharger :

Communiqué Mypebs

 

Argumentaire, un essai raté

Argumentaire : MyPeBS, un essai raté avant de commencer

MyPeBS est un nouvel essai clinique européen concernant les mammographies de dépistage du cancer du sein, qui devrait débuter début décembre 2018. Il doit comparer le nombre de nouveaux cas de cancers du sein avancés (graves) dans deux groupes de femmes. Les unes seront soumises à un dépistage adapté à leur niveau de risque personnel de cancer du sein. Les autres seront soumises au dépistage organisé habituel (différent dans chaque pays). L'idée d'un dépistage adapté aux facteurs de risque de chaque femme est intéressante et mérite en effet une étude clinique.

Mais le collectif Cancer Rose est choqué par deux points :
- La méthode de MyPeBS est mal choisie
- La brochure d’information pour les participantes est incomplète et mensongère.

Une méthode douteuse

Dans l’étude MyPeBS, les nouvelles modalités de dépistage sont comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage.


Pas de groupe "sans dépistage".

En l’absence de groupe de comparaison 'sans dépistage', l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : « Faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? »

Elle n'apportera aucun élément pour choisir entre dépistage, individualisé ou actuel et "pas de dépistage".


25% égale zéro.

MyPeBS prévoit de comparer les taux des cancers graves (de stade 2 et plus) dans chaque groupe, avec un seuil de "non infériorité" de 25%. Que signifie ce langage un peu obscur ? Les promoteurs de l’essai expliquent qu’ils s’attendent à trouver 480 nouveaux cas de tumeurs graves pour 100 000 femmes dans le groupe dépistage habituel. Si ce même taux ne dépasse pas 600 pour 100 000 femmes dans le groupe "adapté au risque", les deux groupes seront déclarés équivalents. Cela signifie que si le taux de cancers graves est augmenté de moins de 25% (par exemple de 18% ou de 24%) dans le groupe "adapté au risque", alors l’étude sera un succès et affirmera que les nouvelles modalités de dépistage sont « aussi efficaces » que les anciennes. Pourquoi avoir choisi une telle méthode ? Pourquoi avoir choisi le seuil de 25 % ? Les promoteurs n’avancent aucun argument pour les justifier. Pour Cancer- Rose, étant donné ces choix de méthode, l’étude MyPeBS ne permettra pas de faire de meilleurs choix pour le dépistage du cancer du sein.

Une brochure trompeuse

Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes participant à l’essai, qui doit servir à permettre un « consentement éclairé », n’est pas honnête.

Des chiffres douteux.

La brochure d’information présente aux femmes des chiffres dépassés, exagérément optimistes, sur l’efficacité du dépistage pour diminuer le risque de mourir d’un cancer du sein : des chiffres fortement remis en cause par des études récentes, qui ne trouventpas que le dépistage diminue significativement la mortalité [1].


Les effets indésirables du dépistage oubliés.

Un des effets indésirables les plus importants du dépistage est le surdiagnostic, avec sa conséquence : le surtraitement. Le surdiagnostic est la découverte de cancers qui ne compromettent ni la vie ni la santé de la femme, mais sont traités avec la même agressivité. Cela aboutit à une forte augmentation du nombre des diagnostics de cancer chez les femmes dépistées. Le nombre d’ablations du sein augmente, tandis que la mortalité et le taux des cancers graves ne baissent pas.
Selon les études et les experts, le risque de surdiagnostic dû au dépistage varie d’environ 10% à environ 50% [2] [3]. La brochure se contente de mentionner l'estimation de 10%, et ne dit pas un mot de la conséquence vraiment importante pour les femmes : les traitements agressifs inutiles (en particulier les ablations inutiles du sein).


Les objectifs de l’étude non expliqués.

La brochure explique que l’objectif de l’étude est de voir si le dépistage personnalisé est « au moins aussi efficace que le dépistage standard actuel ». Il s’agit tout simplement d’un mensonge. Le critère principal est un critère de « non infériorité ». Il s’agit de montrer que le dépistage personnalisé ne provoque pas d’augmentation de plus de 25% du nombre de cancers graves.
Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes ne répond pas aux exigences de la loi sur le consentement libre et éclairé [4].

Une éthique douteuse

Il est tout à fait important d’étudier l’intérêt d’un dépistage adapté au niveau personnel de risque de cancer du sein des femmes. Mais pas n'importe quel moyen. L’étude MyPeBS ne répond malheureusement pas aux attentes des femmes et de nombre de professionnels de santé, formulées par la concertation scientifique et citoyenne sur le dépistage [5].
Pour Cancer Rose, il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable.

Notre avis 

  • Bien que séduisante, une stratégie personnalisée de dépistage du cancer du sein pose plusieurs difficultés. On n'a pas de preuves qu’un dépistage plus fréquent (c.-à-d. tous les ans pour certaines femmes avec risque, avec recours à d’autres techniques d’imagerie du sein) serait plus efficace que le dépistage bisannuel ou triennal, comme il sera proposé aux femmes dites à risque élevé ou très élevé .
  • Problème des facteurs qui permettraient d’identifier des femmes comme présentant un risque moyen ou élevé, femmes classées dans ce groupe mais qui ne présentent aucun signe clinique. Etant donné que le dépistage est censé prévenir le décès par cancer du sein mais qu’il majore la probabilité d’un cancer surdiagnostiqué (donc d'un diagnostic inutile pour la femme), les facteurs de risque devraient être ceux du risque de décès par cancer du sein, et non les facteurs du risque de la survenue d’un cancer du sein (voir la synthèse Autier/Boniol). Comme le soulignent ces deux auteurs, les études visant à documenter les stratégies de dépistage fondées sur les risques ont généralement porté sur les facteurs associés à la survenue d’un cancer du sein et rarement sur les facteurs associés au décès par cancer du sein. Les facteurs de risque de cancer du sein et ceux de décéder par cancer du sein ne coïncident pas nécessairement. ( HD Nelson, B. Zakher, A. Cantor, R. Fu, J. Griffin, ES O’Meara, et al. Facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans: revue systématique et méta-analyse Ann Intern Med, 156 (9) (2012), pp. 635-648)
  • Il reste encore beaucoup à apprendre sur les déterminants génétiques et sur l’importance de la densité mammaire, qui serait liée à l'apparition d'un cancer. Mais le facteur densité est surtout lié à une diminution du pouvoir discriminant de l'oeil du radiologue sur ces mammographies particulièrement difficile à analyser . Il reste aussi à apprendre sur les relations qui existent entre ce facteur ‘densité’ et d’autres facteurs de risque comme l’obésité ou l’hyperplasie atypique mammaire. Les technologies d’imagerie mammaire comme l’échographie, la tomosynthèse et l’IRM retrouvent des cancers manqués par mammographie dans les seins denses, et l’utilisation de techniques complémentaires d’imagerie mammaire est encouragée chez les femmes à seins denses, alors qu' il n’y a toujours aucune preuve formelle qu’une telle approche diminuerait le risque de décès par cancer du sein, alors qu’elle augmente sûrement le risque de faux positifs, de biopsies inutiles et de surdiagnostics.
  • La balance bénéfice/risque dans la tranche d’âge des moins de 50 ans est encore et toujours incertaine....

 

BIBLIO

[1] Møller M.H. et coll. Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832 - https://urlz.fr/8enD

[2] Autier P et coll. Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224

[3] Junod B. et coll. An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11(1):401 - https://urlz.fr/8eoi

[4] Code de la santé publique, article L 1122-1-1 - article

[5] Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages -