Un scandale français des chimiothérapies anticancéreuses

Le scandale français des chimiothérapies anticancéreuses à base de 5-FU : entre inaction et indifférence des autorités. De l’importance d’une action citoyenne forte et déterminée.

Lire aussi : le cas canadien

ANNETTE LEXA, toxicologue

5 FEVRIER 2025

Chaque année en France, des centaines voire des milliers de patients atteints d’un cancer meurent, non pas à cause de leur maladie, mais à cause d’un médicament anticancéreux, le 5-Fluorouracile (5-FU), qui s’est avéré toxique pour eux car ils présentaient un déficit enzymatique, le déficit en DPD (Dihydropyrimidine déshydrogénase). Un test à partir d’une simple prise de sang pré-thérapeutique pourrait éviter ces drames ; malheureusement c’est la roulette russe, car tous les oncologues ne le font pas.

Le cas de Roselyne

Roselyne est atteinte d’un cancer du sein métastasé os et foie. Elle s’est vu administrer la CAPECITABINE MYLAN par voie orale. C’est un anticancéreux ancien très prescrit principalement dans les adénocarcinomes digestifs évolués métastatiques, les cancers colorectaux, lors de rechute d’adénocarcinomes mammaires ou épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et de l’œsophage. Il est utilisé dans 45 % des protocoles de chimiothérapie, et souvent en consolidation.

80 000 patients (fluorouracile) et 30 000  (capécitabine) sont traités  tous les ans en France*. Mais ce médicament est à l’origine de 20-25% de toxicités irréversibles polyviscérales sévères à graves de grade 3-4 et de 2% de toxicités mortelles. Les déficits dans l’enzyme assurant le métabolisme du 5FU sont variables allant du déficit partiel au déficit total. C’est un médicament ancien, bien connu et qui apporte un taux de survie moyen de 10 mois aux patients atteints de cancers même métastasiques.

*La capécitabine est un promédicament du 5-FU et présente le même mécanisme cellulaire que le 5-FU

Une semaine après le début du traitement, les premiers symptômes et une mucite, et des rougeurs aux joues apparurent. Le matin du samedi 10 septembre, Roselyne  téléphone au centre de cancérologie pour décrire ces premiers symptômes. Il lui est répondu que l’interne de garde ne peut pas la recevoir. Devant ce refus Roselyne et sa famille se rendent aux urgences du CHU. La médecin vient la voir à l’accueil. La famille lui présente alors la notice d’utilisation. Après l’avoir parcourue rapidement la médecin lui dit qu’il n’y a rien de grave, lui conseille de faire des bains de bouche avec du Coca-Cola dégazéifié et d’aller à la Maison médicale si elle veut une ordonnance.  A la Maison médicale il lui est dit qu’elle ne devait pas arrêter le traitement mais le diminuer par deux, ce qui ne correspond pas aux recommandations de la notice. Durant le week-end son état s’aggrave. La peau de ses jambes commence à se nécroser, déglutir lui cause des douleurs insupportables. Le lundi, la famille réussie enfin à contacter  l’oncologue, mais il refuse de voir Roselyne sous le prétexte qu’elle a un rendez-vous avec lui neuf jours plus tard. Il lui demande de lui envoyer des photos de ses jambes. Il fait un diagnostic à distance de toxidermie et lui conseille d’arrêter le traitement en indiquant qu’il lui prescrira un autre type de chimiothérapie lors du rendez-vous programmé.

La notice précise :
-Que ce médicament ne doit pas être pris en cas de déficience connue de l’enzyme dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) impliquée dans le métabolisme de l’uracile et de la thymine.
– Qu’il faut avertir immédiatement son médecin en cas d’apparition soudaine des effets indésirables suivants : nausée, diarrhée, inflammation, douleur et saignements digestifs y compris de la bouche, dépression de la moelle osseuse (diminution de certain type de globules blancs uniquement objectivable lors d’une analyse sanguine).
– Qu’il faut arrêter immédiatement de prendre CAPECITABINE MYLAN et contacter son médecin si les symptômes suivants apparaissent : diarrhée, vomissements, nausée, stomatite (aphtes, douleurs et gonflement de la gorge), réaction cutanée main-pied (rougeurs, picotement, boutons violacés sur la peau, rougeur des paumes des mains) et œdème du visage, fréquente miction, incontinence, etc.

Les jours suivants, les symptômes s’aggravèrent : œdème de la face, diarrhée, polyurie, sensation anormale de soif, envie d’uriner, muqueuses vaginales très abîmées, de nombreux aphtes et une bouche très abîmée, une hyponatrémie et une glycémie élevée. Elle est admise aux urgences du CHU où on se préoccupe de son diabète de type 2 car on met le malaise sur le compte du diabète.

Transférée en réanimation, il fallut attendre encore trois jours pour qu’on découvrit enfin, à partir d’une tardive prise de sang  que Roselyne était en aplasie et en choc septique. L’oncologue attesta que la CAPECITABINE était en cause mais que ces symptômes devaient passer en trois semaines. En quelques jours, Roselyne fit une septicémie, tomba en coma et décéda. Nous sommes en 2016.

Deux jours avant le décès, devant les souffrances de sa mère, sa fille Audrey avait fait des recherches sur internet et avait découvert un cas identique survenu au Canada. Dans cet article il était dit qu’un faible pourcentage de patients présentent un déficit d’une enzyme, la DPD, les empêchant d’éliminer les chimiothérapies à base de fluoropyrimidines, comme le 5-FU ou la capécitabine.

La famille apporta les documents trouvés sur le sujet au service de réanimation deux jours avant le décès. Contrairement à l’équipe soignante qui avait refusé de rechercher la cause pour se focaliser, en vain, uniquement sur les effets, Audrey avait trouvé la cause, le déficit en DPD. Malheureusement, il était trop tard.

Un prélèvement pour génotypage de la DPD post-mortem confirmera que Roselyne était mutée homozygote et donc qu’elle avait une déficience totale en DPD ce qui signifie qu’elle ne pouvait pas dégrader le 5-FU qui s’accumule dans l’organisme et conduit à la nécrose et la mort toutes les cellules du corps qui se divisent vite (muqueuses digestive et vaginale, globules blancs de la moelle osseuse, peau), conduisant à un déséquilibre hydro-électrolytique intérieur gravissime (atteintes rein-cœur) et à un effondrement immunitaire total conduisant à la mort.

Roselyne n’avait aucune chance de survivre dès la prise des premiers comprimés de CAPECITABINE

Ce risque mortel est d’autant plus inacceptable que’elle aurait pu se faire prescrire, avant le démarrage du traitement, le test de dépistage qui existe, qui est simple, peu coûteux et accessible dès lors que le patient est informé de manière éclairée. Ce qui n’a pas eu lieu.

Les actuelles données de la science précisent que :
-La toxicité hématologique est présente chez 10% de patients
-Le syndrome main pied chez 15-37% des patients
-La diarrhée sévère chez 15% des patients
-La neutropénie (risque infectieux) chez 39% des patients

Ce sont toutes des toxicités graves à mortelles, aigues, précoces et irréversibles, qui nécessitent a minima une prise en charge immédiate, un suivi médical soutenu afin d’essayer d’atténuer les atteintes viscérales au moins sur les hétérozygotes déficients partiels en DPD.

Une requête auprès du Tribunal Administratif s’en est suivie, engagée par la famille, afin de dire s’il y a eu faute ou négligence. La famille n’a jamais été informée de l’existence de ce déficit génétique ni de l’existence de deux tests possibles, phénotypage (40€) ou génotypage (200€). Certains oncologues estimaient qu’il était discriminant de le proposer à ceux qui pouvaient le payer. Pire encore, la famille a essayé d’alerter mais s’est confrontée à l’ignorance d’une grande partie du corps médical sur la cytotoxicité de ce médicament. De plus, la famille a dû se heurter à la difficulté d’accéder au dossier médical et à une sorte d’omerta autour du sujet.

Une famille qui va se battre…

pour le bien commun, par delà la douleur de la maladie et de la perte de l’être cher
La famille de Roselyne a créé une association : l’association des victimes de la 5FU, AV5FU (https://www.association-victimes-5-fu.com)  et a réussi à faire reconnaître l’utilité du test de recherche de ce déficit qui permet de prévoir une toxicité grave à mortelle.

En avril 2019, l’ANSM a édicté des règles imposant la mise en œuvre de tests obligatoires de dépistage du déficit en DPD. Désormais le test est remboursé même s’il n’est pas systématiquement proposé, loin de là.

En 2023, l’alliance nationale des associations victimes des produits de santé (ANAVIPS), dont fait partie l’AV5FU, informe que l’observance de l’obligation est encore imparfaite. Ainsi, elle n’est que de 21% dans le cas du Centre Hospitalier de Saint-Quentin où, pour les 79% restant, c’est la roulette russe.
Lettre ouverte au Dr. Christelle Ratignier-Carbonneil, Directrice Générale de l’ANSM, aux Directrices et Directeurs généraux des ARS et à Thomas Audige, Inspecteur en chef de l’IGAS, Marseille, le 13 janvier 2023

Au niveau national, il est difficile de connaître le taux de prescription du test. Pour les patients traités par capécitabine mais sans remboursement d’un test d’uracilémie renseigné dans le SNDS**, il n’est pas possible de savoir si un test a été réalisé à l’hôpital ou non réalisé. Par ailleurs, le traitement par 5-fluorouracile étant uniquement hospitalier, faisant parti du forfait hospitalier (GHS) et non remboursé en sus, l’identification des patients traités par fluorouracile n’est pas possible dans le SNDS. Difficile de faire de la surveillance lorsque l’on ne veut pas savoir….

**Le SNDS est le Système National des Données de Santé ; les données qui y sont renseignées servent, entre autres, à la surveillance, à la veille et à la sécurité sanitaire.; il est alimenté par les données de l’assurance maladie, les données des hôpitaux, les causes médicales de décès (base CépiDC) etc…

Pour 2021, sur 19 787 patients qui ont débuté un traitement par capécitabine, 11 714 ont eu au moins un test de dépistage DPD remboursé (c’est-à-dire effectué dans un laboratoire de biologie médicale privé). Parmi ces 11 714 patients, 10 876 ont eu au moins un test remboursé avant l’initiation de
capécitabine, alors que pour les 838 autres patients (sur 11 714 = 7,2 %), le dosage de l’uracilémie (date estimée sur la base du remboursement de l’acte) a été effectué soit le jour de la dispensation de capécitabine, soit postérieurement à la dispensation.
Le nombre de patients non testés correctement  se porte à 19 787 – 10 876 =  8911  soit 8911 / 19 787 = 45%

Pour 2022, sur 19 349 patients qui ont débuté un traitement par capécitabine, 10 913 patients ont eu au moins un test de dépistage DPD remboursé (c’est-à-dire effectué dans un laboratoire de biologie médicale privé). Parmi ces 10 913 patients, 10 115 ont eu au moins un test remboursé avant l’initiation de capécitabine, alors que pour les 798 autres patients (sur 10 913 = 7,3%) le dosage de l’uracilémie (sur la base du remboursement de l’acte) a été effectué soit le jour de la dispensation de capécitabine, soit postérieurement à la dispensation.

Le nombre de patients non testés correctement est de 19 349 – 10 115 =  9234,  soit 9234 / 19 349 = 47,7%

Depuis l’ANSM ne communique plus de chiffres mais selon elle tout va bien : voir les deux lettres au bas de l’article.

Les trois niveaux de sécurité mis en place par l’ANSM, à savoir les vérifications du résultat du test lors de la prescription et de la dispensation de la chimiothérapie et l’alerte par les LAP (Logiciel d’Aide à la Prescription) ont été totalement inefficaces pour 79% des patients traités. L’ANSM répondra en 2024, s’engageant à envoyer des courriels aux ARS (Agences Régionales de Santé) afin d’assurer le respect du test préalable à la prescription de 5FU.

Les dysfonctionnement graves (ANSM, ARS, médecins prescripteurs, services de pharmacovigilance hospitaliers) témoignent au mieux d’une sorte de laisser-aller, et pire, d’une grave négligence.

Tout patient cancéreux, sur le territoire français, atteint d’une forme grave, a le droit d’être informé de l’existence de ce test avant de se voir prescrire et administrer la 5FU.

Pour aller plus loin :

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-and-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-notification_en.pdf

https://ansm.sante.fr/actualites/point-de-situation-sur-les-traitements-par-fluoropyrimidines-et-la-recherche-obligatoire-dun-deficit-en-dpd

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-and-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-assessment-report_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fluorouracil-and-fluorouracil-related-substances-article-31-referral-new-testing-and-treatment-recommendations-fluorouracil-capecitabine-tegafur-and-flucytosine_en.pdf

ENQUETE NATIONALE SUR LES TOXICITES GRAVES DES SPECIALITES CONTENANT DU 5-FLUROROURACILE (5-FU) OU DE LA CAPECITABINE EN LIEN AVEC UN DEFICIT EN DIHYDROPYRIMIDINE DESHYDROGENASE (DPD) Rapport N°5 présenté en Comité scientifique permanent de pharmacovigilance le 28 juin 2023

Lettre ouverte  de l’ANVIPS à l’attention de Madame Geneviève Darrieussecq ministre de la Santé et de l’Accès aux soins Marseille, le 12 novembre 2024

Réponse de l’ANSM du 16/12/24

Le cas canadien

Grâce à l’envoi de nombreux documents sur le cas canadien par Renée Pellerin, nous avons pu écrire ici cette synthèse.
Renée Pellerin est journaliste d’investigation, auteure du livre « Conspiration de l’espoir » et nous a aimablement permis de publier des extraits de son ouvrage.
Résumé C.Bour

Le contexte :

En 2018, un patient a reçu de la capécitabine sans avoir été testé au préalable pour le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
Ce monsieur a présenté des vomissements, des éruptions cutanées et de la diarrhée après sa chimiothérapie pour un cancer colique. L’hôpital n’a pas fourni de triacétate d’uridine (antidote à l’intoxication au 5FU) en temps voulu et le patient est décédé. La veuve du patient a intenté un procès pour décès injustifié contre l’Oregon Health Sciences University (OHSU) et a contribué à la création d’une organisation à but non lucratif qui plaide en faveur des tests DPD, pour rechercher des déficits de cet enzyme en cas de traitements par les fluoropyrimidines (5FU et Capécibatine).
Il s’agit de l’ AUDT (Advocates for Universal DPD/DPYD Testing).

Les directives de pratique clinique du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), et même l’ASCO (association américaine d’oncologues cliniciens) ne prévoient toujours pas de test de dépistage des variants génétiques de la DPD avant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, et même s’oppose au dépistage obligatoire.
Le NCCN est un réseau de 33 centres de cancérologie aux États-Unis. Il s’agit d’un organisme d’experts faisant autorité dans le domaine du cancer, qui promeut soins et recherche contre le cancer. Le NCCN publie des directives de traitements, rédigées par divers comités, comme le groupe sur le cancer du côlon par exemple.
Le NCCN argue que, si l’ajustement de la dose des fluoropyrimidines basé sur le génotype DPD a démontré que la toxicité pour les patients diminue, il n’est pas certain, selon cette organisation, que les réductions de dose n’entraîneraient pas une efficacité inférieure.
Il avance aussi que 96 % des patients traités avec du triacétate d’uridine (l’antidote à la toxicité du 5FU) ont survécu et ont eu une inversion rapide de la toxicité cardiaque et neurologique grave.

Les notices de la Food and Drug Administration (FDA)* des États-Unis concernant la capécitabine et le fluorouracile (FU) reconnaissent que les patients présentant un déficit en protéine dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ont un risque accru de toxicité potentiellement mortelle.
* La FDA est une agence du ministère américain de la Santé et des Services sociaux garantissant la sécurité, l’efficacité et la sûreté des médicaments, des vaccins et des dispositifs médicaux.
Daniel Hertz, professeur de pharmacology (Michigan) a été très actif au sein du groupe AUDT étatsunien afin d’amener la FDA à imposer des tests systématiques.
Actuellement la FDA a assoupli sa position et propose un scénario un peu étonnant dans lequel les patients ayant un déficit authentifié en DPD devraient en discuter avec leur médecin.

Pourtant l’Agence européenne des médicaments et l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé (l’ANSM), après une lutte acharnée d’une association citoyenne (voir l’article ci-dessus) ont approuvé des lignes directrices pour un dépistage préemptif de la DPD chez les patients traités par des fluoropyrimidines.

Variantes et efficacité des tests

Le déficit en DPD est la perte partielle ou totale de la fonction enzymatique de la DPD. Plusieurs variants de l’enzyme ont été étudiés dans des études cliniques de toxicité du 5-FU, et ces variantes génétiques ne modifient pas toutes l’activité enzymatique de la DPD de la même façon, et n’entraînent pas une toxicité de même importance.
Plusieurs études et méta-analyses ont analysé le lien entre des variantes spécifiques et la prédiction de la toxicité des fluoropyrimidines, et ont identifié 4 variantes principales présentant un risque pour que le patient exprime cette toxicité.
Ces quatre variants ont montré de façon reproductible une association significative avec un risque élevé de toxicité sévère au 5-FU.

De nombreuses méthodes ont été utilisées pour identifier les patients atteints d’une déficience en DPD. Actuellement ce sont les tests génétiques qui sont les plus prometteurs, pour l’individualisation du déficit et l’ajustement de la dose de 5-FU selon la forme et la sévérité du déficit, sans altération de la survie chez les porteurs de déficits nécessitant une réduction ou un ajustement de la dose du 5-FU lors de leur traitement pour cancer, comme l’ont montré diverses études menées.

Des lignes directrices

En 2023, le Ontario Health Cancer Care OntarioAction (un organisme créé par le gouvernement de l’Ontario avec pour mandat d’établir des liens et de coordonner le système de soins de santé de la province d’Ontario pour les meilleurs soins possibles) a émis des lignes directrices.

Cet organisme émet plusieurs recommandations :
1- Les patients qui ont des traitements à base de fluoropyrimidine devraient être informés de la déficience en DPD, et des tests qui sont disponibles pour détecter la carence et les risques potentiels associés au traitement à la fluoropyrimidine, si un déficit est avéré.
Il est important de noter qu’avec l’accès universel aux tests DPD, les risques devraient être être minimisés.
2- Le génotypage prospectif de la DPD devrait être inclus dans la planification des thérapies à base de fluoropyrimidine.
3- Avant d’entreprendre des traitements à base de fluoropyrimidine, les patients devraient être dépistés sur la présence d’un des 4 variants de DPD cliniquement pertinents.
4- Les ajustements de dose initiaux pour les traitements à la fluoropyrimidine devraient être effectués selon le génotype DPD identifié, dans le cadre d’une discussion éclairée avec les patients en fonction des risques et bénéfices. Au cours des cycles suivants, la dose doit être réajustée en fonction de la tolérance du patient pour réduire la toxicité et optimiser l’efficacité du traitement.

Lignes directrices pour la mise en œuvre des tests DPD sont les suivantes :

• Les patients qui pourraient être candidats à un traitement par fluoropyrimidine doivent être identifiés dès la première visite (p. ex., première rencontre avec un oncologue) et les tests sont effectués le plus tôt possible.
• Une mise en œuvre réussie nécessitera l’intégration des tests DPD dans un check-up préalable standard avant la chimiothérapie.
• Les résultats des tests génétiques devraient déboucher sur un plan de traitement initial qui inclut aussi d’autres facteurs de risque de toxicité, ainsi que les caractéristiques et les valeurs des patients; les plans de traitement devraient être adaptés pour tenir compte de la tolérance du patient.

Le dépistage de la carence en DPD, rappelle l’organisme, a été recommandé par plusieurs organismes de réglementation y compris l’Agence européenne des médicaments (EMA) et l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS), et a été adopté comme norme de soins au Québec, aux Pays-Bas, en France, en Italie et en Belgique.

CONCLUSION

La conclusion du Ontario Health Cancer Care Ontario Action est que les tests de dépistage améliorent non seulement la sécurité des patients et les résultats potentiels, mais réduisent également les soins de santé et les coûts associés aux effets indésirables liés au traitement.

On peut constater qu’autant au Canada qu’en France, il a fallu l’intervention d’initiatives citoyennes déterminées pour faire progresser la sécurité des patients traités par 5FU.


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