Biais d’autosélection, une étude pour l’illustrer

21 mars 2021

DrC.Bour

Un de nos fidèles et sagaces lecteurs, que nous remercions, a sollicité notre avis sur une étude des auteurs Tabar et Duffy, parue récemment mais que nous n’avions pas évoquée. 
https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2021203935 


Selon cette publication on constaterait une réduction significative de la mortalité par cancer du sein chez les patientes suivies.

Voici nos commentaires. Nous n'en avions effectivement pas parlé car il y a un biais de sélection énorme et bien connu, à savoir que les femmes ne participant pas au dépistage sont très différentes des femmes participant ; et ce biais peut expliquer les résultats aussi bien que le dépistage lui-même dans cette population.


Sur Medscape on peut lire :


https://www.medscape.org/viewarticle/933105 :
L'un des experts contactés par Medscape Medical News pour commenter la nouvelle étude, Philippe Autier, MPH, MD, PhD, de l'Institut de santé publique mondiale de l'Université de Strathclyde à l'Institut international de recherche sur la prévention, Dardilly, France, s'est interrogé sur la méthodologie de l'étude. "Cette méthode est incorrecte tout simplement parce que les femmes qui participent au dépistage sont différentes de celles qui n'y participent pas", a-t-il déclaré. "Les premières sont plus conscientes de leur santé et ont des comportements plus sains que les secondes, et c'est un fait bien connu et étayé par la littérature". Le Pr Autier a souligné qu'il est pratiquement impossible de contrôler ce biais, connu sous le nom de confusion par indication."Les méthodes statistiques utilisées pour atténuer ce qu'on appelle l'autosélection sont très approximatives et basées sur des hypothèses non vérifiées", a-t-il déclaré.
Pour cette raison, le manuel sur le dépistage du cancer du sein produit par le Centre International de Recherche sur le Cancer a clairement indiqué que "les études d'observation basées sur les antécédents de dépistage individuels, aussi bien conçues et menées soient-elles, ne devraient pas être considérées comme fournissant des preuves d'un effet du dépistage", et la méthodologie de ce document n'a jamais été recommandée par l'agence".
Une meilleure façon de mener ce type d'étude aurait été de montrer les tendances de l'incidence du cancer du sein au stade avancé en Suède pour l'ensemble de la population féminine de 40 ans et plus, affirme-t-il. Le Pr Autier a utilisé cette méthodologie dans sa propre étude aux Pays-Bas, comme l'avait déjà signalé Medscape Medical News, qui a révélé qu'aux Pays-Bas, le dépistage par mammographie sur une période de 24 ans chez les femmes âgées de 50 à 74 ans avait peu d'effet sur la réduction des taux de cancer du sein avancé ou de mortalité due à la maladie.

Déjà des polémiques antérieures autour de ce même biais

En février 2019 des scientifiques (Giannakeas et Narrod) pointaient du doigt ce même biais dont Tabar et Duffy sont coutumiers.

Dans une étude[1] visant à démontrer que l'incidence du cancer du sein mortel était plus importante chez les femmes ne participant pas au dépistage, L.Tabar et S.Duffy prétendaient ainsi démontrer que le dépistage était bénéfique dans la réduction du cancer du sein létal pour les participantes.

Le biais est analogue : les auteurs comparent l'incidence du cancer du sein mortel chez les femmes qui ont accepté une invitation au dépistage à celles qui ne l'ont pas fait, ces dernières constituant le groupe témoin. Mais ce groupe témoin pourrait bien comprendre des femmes qui ont eu un antécédent de cancer du sein avant le début de l'étude et qui ne se rendront donc pas au dépistage, puisque déjà suivies pour leur cancer. Alors que le groupe testé, ( femmes se rendant au dépistage), est constitué de femmes indemnes de tout antécédent.

La situation est donc la suivante : pour une femme qui a eu un cancer du sein et qui reçoit une invitation par la poste à assister à un dépistage, on s'attend à ce qu'elle n'y aille pas. Cependant son décès, s'il a lieu, sera considéré comme un événement du groupe témoin (celui des non-participantes) dans l'étude de Tabar et al., donnant l'impression que des femmes ne participant pas meurent davantage de cancers du sein que les participantes, alors qu'il s'agit juste de deux populations très différentes puisque l'une avec antécédent, et l'autre non.
Tabar et Duffy concluent que le dépistage «dans le monde réel» réduit la mortalité par cancer du sein de 60%, ce qui est artificiellement élevé, dépassant les taux observés dans des essais randomisés dépourvus de ce biais ! 


[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30411328/

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Aveugles et sourds

Dans la revue Pratiques Dr Marc Gourmelon brosse l'histoire du dépistage du cancer du sein en France, depuis le lancement de la campagne organisée en passant par la concertation citoyenne, jusqu'à la situation actuelle du nouveau plan cancer 2021/2025 entériné par le Président Macron, dans un climat de surdité des autorités aux demandes citoyennes et malgré l'échec de ce dépistage.
Le tout à l'encontre du droit des femmes à l'information loyale des données sur la balance bénéfice-risques de ce dépistage.

A lire ici : https://pratiques.fr/Aveugles-et-Sourds

English version : Blind and Deaf

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Une étude indienne….ambivalente : dépistage du cancer du sein par examen clinique des seins

Effet du dépistage par examen clinique des seins sur l'incidence et la mortalité du cancer du sein après 20 ans: essai contrôlé randomisé en grappes prospectif à Mumbai

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n256

Dr C.Bour et

  • Contribution de Dr M.Gourmelon pour le décryptage de la présentation des risques de mortalité. Annexe b
  • Contribution de Dr V.Robert pour l'analyse statistique. Annexe c


27/02/2021

Trois essais randomisés comparatifs ont été menés, en Russie, Chine et au Royaume Uni [annexe a] réunissant presque 400 000 femmes au total, qui n'ont démontré ni diminution de mortalité par cancer du sein, ni diminution des mastectomies. En revanche les faux positifs étaient augmentés donnant lieu à des examens complémentaires et des biopsies avec résultats normaux, et ils occasionnaient aussi une augmentation de l'anxiété des femmes.
Il a été question également de faire des dépistages par des professionnels formés, le problème est la reproductibilité d'un opérateur à l'autre qui n'est pas bonne. Bref, la palpation clinique des seins en tant que méthode de dépistage de routine n'a pas été retenue, car l'auto-examen des seins ne s'avère pas être finalement une méthode efficace pour la détection précoce du cancer du sein. Et on ne sait toujours pas jusqu'à présent si le dépistage par examen clinique des seins peut réduire réellement la mortalité par cancer du sein

Un essai indien

Une nouvelle étude reprenant l'idée d'un examen clinique des seins comme dépistage de masse est réalisée par une équipe de chercheurs de Mumbai, qui publie les résultats de son essai clinique contrôlé randomisé sur 20 années.

L'objectif de l'étude était de tester l'efficacité d'un dépistage du cancer du sein par examen clinique pour réduire la mortalité par la maladie et pour réduire également le stade du cancer au moment du diagnostic, par rapport à l'absence de dépistage.

151 538 femmes âgées de 35 à 64 ans sans antécédent de cancer du sein ont participé  à l'étude.

Les femmes du groupe de dépistage (75 360) ont bénéficié de quatre cycles de dépistage par examen clinique des seins (réalisé par des professionnels de soins primaires formés) et de sensibilisation au cancer tous les deux ans. Les femmes du groupe témoin (76 178) ont bénéficié d'une sensibilisation au cancer et de huit cycles de surveillance active tous les deux ans.

On examine si, dans le groupe dépistage, le cancer trouvé est d'un stade moindre au moment du diagnostic par rapport aux femmes non dépistées, et bien sûr si la mortalité par la maladie a décru.

Les résultats principaux de l'étude sont les suivants :

  • L'examen clinique des seins effectué tous les deux ans par des professionnels de soins primaires a considérablement réduit le stade du cancer du sein au moment du diagnostic.
  • L' examen clinique des seins a conduit à une réduction non significative de 15% de la mortalité globale par cancer du sein ; MAIS il s'agit d'une réduction relative, c'est à dire pour le groupe des dépistées par rapport au groupe des non dépistées (groupe témoin).
    Voir : [annexe b]
  • Les auteurs concluent à une réduction significative de près de 30% de mortalité chez les femmes âgées de la tranche d'âge ≥ 50 ans. MAIS Il s'agit là d'une analyse de sous-ensemble faite post-hoc, non prévue dans le protocole d'étude initial, donc après avoir pris connaissance des données ; là aussi il ne s'agit pas de réduction absolue mais d'une réduction relative du risque en comparant deux groupes. Voir : [annexe b]
  • Aucune réduction significative de la mortalité n'a été observée chez les femmes de moins de 50 ans. 

Du point de vue des auteurs, ce qu'apporte l'essai de Mumbai :

  • Dans cette étude de 20 ans, un examen clinique des seins effectué par des agents de santé formés à Mumbai a conduit à une réduction du cancer du sein au moment du diagnostic et à une réduction de la mortalité due à la maladie de près de 30% chez les femmes âgées de 50 ans et plus, mais sans réduction de la mortalité observée dans le groupe des femmes de moins de 50 ans.
  • Une réduction de 5% de la mortalité toutes causes confondues a été observée dans le bras dépistage par rapport au bras témoin, mais qui n'était pas statistiquement significative.
  • L'examen clinique des seins doit être envisagé pour le dépistage du cancer du sein dans les pays à revenu faible et intermédiaire.

Examen de l'étude sur le plan de sa solidité

Nous livrons ici l'analyse de Dr Robert, statisticien du groupe Cancer Rose, analyse que vous trouverez plus exhaustivement en annexe à la fin de l'article [annexe c].

Pour lui, les analyses post-hoc [1], reprises dans l'abstract et dans la conclusion, posent problème.
Nous résumons ses conclusions principales sur l'étude :

1-Réaliser des analyses post-hoc fait suspecter ou un manque de rigueur scientifique ou un manque d'objectivité, avec une propension de vouloir démontrer a posteriori, par une analyse non prévue dans le protocole d'étude au préalable et faite sur la base des données disponibles, à tout prix l'efficacité du dépistage par examen clinique des seins.

2-L'étude est présentée comme randomisée mais en fait il s'agit d'une randomisation par clusters (par groupes d'individus et non par individus). Les auteurs ne donnent aucune information sur la taille des clusters, ni sur leurs caractéristiques. Il est de ce fait impossible de savoir si la randomisation est suffisante ou pas pour rendre les groupes 'dépisté' et 'contrôle' comparables.

3-La manière dont sont attribués les décès (cause de décès par cancer du sein ou autre cause ?) est discutable. Lorsque deux médecins consultés pour déterminer la cause sont unanimes, la cause est retenue, mais s'il y a divergence un troisième avis est requis et la majorité des avis l'emporte ; un procédé rigoureux demanderait à éliminer le cas litigieux.


Autres remarques diverses

Forcément il y a un certain taux de surdiagnostics qui dilue, dans l'ensemble des cancers trouvés, le nombre des cancers plus avancés, dont la proportion apparaît ainsi moindre. Ce qui fait que, comme les résultats sont exprimés en pourcentage, on a l'impression qu'il y a davantage de cancers de stade plus précoce dans le groupe dépisté . Il est étonnant que le BMJ accepte cette présentation en pourcentage qui biaise les résultats. Et en effet il y a globalement davantage de femmes avec cancer du sein dans le bras dépistage (198) que dans le bras témoin (151).

(On sait que la présentation en pourcentage enjolive les données, et qu'elles donnent une perception fictive de la réalité. Lire : http://www.hippocrate-et-pindare.fr/2017/01/01/resolution-2017-non-au-risque-relatif-oui-au-risque-absolu/)
Ainsi dans l'annexe 4 du rapport de la concertation citoyenne[annexe d] (page 155) par exemple, les citoyennes ayant demandé une restitution honnête des données, des représentations graphiques sont proposées de ce que les pourcentages représentent "en vraie vie".)

Ce qu'on constate essentiellement est que le résultat global n'est pas enthousiasmant, puisqu'il n’y a pas de diminution statistiquement significative de la mortalité par cancer du sein dans l'ensemble de la population dépistée.
Et il est toujours problématique, comme souligné par Dr Robert, d'avoir des résultats d'analyses réalisées après, une fois toutes les données en main, permettant de "choisir" ce qu'on souhaite mettre en avant, laissant ainsi planer le doute sur la recevabilité des résultats.

Bernard Duperray[2], dans son ouvrage "dépistage du cancer du sein, la grande illusion", mentionne l'étude de Shangaï où les résultats trouvés sont quasiment opposés à ceux de l'essai de Mumbai : "Dans un essai réalisé à Shangaï d’octobre 1989 à octobre 1991 sur près de 270 000 femmes, 130 000 ont été initiées à l’autopalpation sous surveillance médicale et comparées à un groupe témoin (non dépisté). Les taux cumulés de mortalité par cancer du sein après dix à onze ans de suivi étaient similaires dans les deux groupes ...... [3].

Pour conclure

Il est important de garder à l'esprit que cette étude a eu lieu dans un cadre très différent de nos populations occidentales. Les initiatives de palpation des femmes par un personnel formé dans un contexte comme Mumbai sont susceptibles de réduire la morbidité et le stade de cancers pour lesquels les femmes pourraient se présenter trop tardivement pour une prise en charge.
Les auteurs décrivent les difficultés[4] rencontrées pour mener à bien cet essai, notamment du point de vue du financement, quand l'Europe dans le même temps est capable de sacrifier 12 millions d'euros pour une étude ratée avant même d'avoir commencé, et qui n'apportera aucun renseignement exploitable, ni sur le surdiagnostic ni l'utilité du dépistage mammographique.[5]

Si cet article n'a pas de solidité scientifique, et qu'on ne peut affirmer formellement l'intérêt d'un dépistage organisé par examen clinique des seins, le non-intérêt de ce type de dépistage par examen clinique n'est pas démontré pour autant !
Un essai plus solide, à trois bras, pourrait être imaginé, avec un bras ' aucun-dépistage'.

Citons ici une 'rapid response' à la publication de cette étude[6] (Ismail Jatoi-Professor and Chief, Division of Surgical Oncology and Endocrine Surgery-University of Texas Health Science Center, San Antonio) : ".... le risque de surdiagnostic augmentera avec l'utilisation d'une technologie de dépistage plus moderne (c.-à-d. tomosynthèse, imagerie par résonance magnétique), ce qui augmente le taux de détection de cancers plus occultes (non palpables)."
... " Pris ensemble, les résultats de l'essai de Mumbai et du CNBSS[7] suggèrent qu'un essai clinique randomisant des femmes âgées de 50 ans et plus pour un dépistage par mammographie versus un dépistage par examen clinique des seins (ECS) est désormais justifié. Si un tel essai démontre qu'il n'y a aucun avantage supplémentaire au dépistage par mammographie au-delà de ce qui est réalisable avec le dépistage par ECS, alors le dépistage par ECS devrait remplacer la mammographie de dépistage comme méthode optimale de dépistage du cancer du sein."

Ethiquement la réalisation d'un essai clinique randomisé testant le dépistage mammographique versus dépistage clinique serait justifié, en France malheureusement inenvisageable, puisque l'argument souvent opposé est qu'il est non-éthique de soustraire les femmes au dépistage mammographique. On semble considérer qu'il est plus éthique de convoquer les femmes de façon coercitive et insistante à un dépistage radiologique qui a failli....

Mais la pandémie et les problèmes à venir d'attribution des ressources en santé pourraient nous amener à repenser à ce genre d'essais dans le monde, notamment pour des populations peu favorisées, au lieu d'approfondir un dépistage mammographique décevant par des technologies que nous connaissons en occident, lesquelles favorisent de plus en plus les surdiagnostics.

Références

[1] Dans une étude scientifique, l' analyse post hoc (du latin post hoc , «après ceci») consiste en des analyses statistiques qui ont été spécifiées après la consultation des données. Cela crée généralement un problème de test multiple car chaque analyse potentielle est en fait un test statistique . Plusieurs procédures de test sont parfois utilisées pour compenser, mais c'est souvent difficile voire impossible à faire avec précision. L'analyse a posteriori qui est menée et interprétée sans une prise en compte adéquate de ce problème est parfois appelée « dragage de données» par les critiques parce que les associations statistiques qu'elle trouve sont souvent fausses. (Wikipédia : https://en.wikipedia.org/wiki/Post_hoc_analysis )

[2] Bernard Duperray "dépistage du cancer du sein, la grande illusion"-éditions Thierry Souccar.

[3] THomas DB, gao Dl et al. Randomized trial of breast self-examination in Shanghai: nal results. Journal of the National Cancer Institute. 2002 Oct 2;94(19):1445-57.

Cox B. Variation in the effectiveness of breast screening by year of follow-up. Journal of the National Cancer Institute. Monographs. 1997;(22):69-72.

Retsky m. New concepts in breast cancer emerge from analyzing clinical data using numerical algorithms. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2009 Jan;6(1):329-48.

[4] https://blogs.bmj.com/bmj/2021/02/24/the-story-of-the-mumbai-breast-screening-study/

[5] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/06/10/argumentaire/

[6] https://www.bmj.com/content/372/bmj.n256/rr-1

[7] Miller AB, Wall C, Baines CJ, Sun P, To T, Narod SA. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. BMJ. 2014;348:g366.


Annexes

[a]

[b] Explication du caractère trompeur des présentations des risques en pourcentage de réduction relative du risque de décéder. Dr M.Gourmelon

1-L' examen clinique des seins a conduit à une réduction non significative de 15% de la mortalité globale par cancer du sein-

Les 15 % vienne du calcul relatif suivant :

mortalité par cancer du sein dans le groupe dépistage 213 morts, 251 dans le groupe contrôle.

251 -213 = 38

3800/251 = 15,13 %

c’est ainsi que l’on obtient 15 % de réduction relative de la mortalité par cancer du sein.

Mais quel est-il en absolu ?

213 morts pour 75360 femmes du groupe dépistage.

21300/75360 = 0,2826 % est donc le pourcentage absolu de décès de femmes par cancer du sein dans le groupe dépistage

251 morts pour 76178 femmes du groupe contrôle.

25100/76178 = 0,3295 % est le pourcentage absolu de décès de femmes par cancer du sein dans le groupe contrôle.

Nous avons donc : 0,3295 – 0,2826 = 0,0469 % arrondi à 0,05 % de décès de femmes en moins.

Le pourcentage relatif est donc de 15 %, et le pourcentage absolu de 0,05 %.

En effet le pourcentage absolu représente la réduction de mortalité des femmes entre le groupe dépistage et le groupe contrôle.

Le pourcentage relatif, lui exprime la différence entre le nombre total de morts dans le groupe dépistage et le groupe contrôle, une réduction pour un groupe non pour des individus.

Or ce qu’il est important de savoir pour une bonne information des femmes, c’est la réduction que ces dernières peuvent attendre du dépistage et non de savoir de combien le dépistage apporte de réduction dans le groupe dépistage par rapport au groupe non dépistage.

Mais pour « promouvoir » le dépistage il vaut mieux avancer un chiffre de réduction de 15 %, qui ne concerne pas les femmes directement mais qu’elles interpréteront ainsi, que 0,05 % qui est le chiffre réel de réduction qu’elle peuvent attendre en se soumettant au dépistage.

C’est tout la subtilité de présentation des chiffres dont la plupart des lecteurs des études n’auront pas conscience, mais que les auteurs, oui et que la concertation citoyenne de 2015 avait demandé que de telles présentations ne soient plus acceptées.

2-Ensuite de la même façon :

 Les auteurs concluent à une réduction significative de près de 30% de mortalité chez les femmes âgées de la tranche d'âge ≥ 50 ans.

Les 30 % viennent du calcul suivant, de la même façon :

64 femmes de plus de 50 ans, mortes d’un cancer du sein dans le groupe dépistage, 93 dans le groupe contrôle.

Il y a donc une réduction des décès par cancer du sein de : 93-64 = 29

donc 2900/93 = 31,18 % de réduction relative de la mortalité chez les femmes de plus de 50 ans.

Mais qu’en est-il en réduction absolue :

64 femmes décédés sur 20965 femmes de plus de 50 ans du groupe dépistage.

6400/20965 = 0,3053 % soit la mortalité absolue par cancer du sein dans le groupe dépistage

93 femmes décédés sur 21909 femmes de plus de 50 ans du groupe contrôle

9300/21909 = 0,4245 %

soit 0,4245-0,3053 = 0,1192 %

Donc en absolu la réduction de mortalité des femmes par cancer du sein est de 0,12 %

De la même façon que précédemment, en calculant en% absolu, l’on exprime le risque de mortalité des femmes de plus de 50 ans et donc sa réduction, alors que de l’autre, le % relatif n’exprime qu’une réduction d’un groupe par rapport à un autre : la comparaison entre le groupe des femmes dépistés et le groupe des femmes non dépistés et en aucun cas la réduction de risque des femmes de plus de 50 ans elles-même.

3-Enfin, il en est de même:

Une réduction de 5% de la mortalité toutes causes confondues a été observée dans le bras dépistage par rapport au bras témoin, mais n'était pas statistiquement significative :

11853 décès toutes causes dans le groupe contrôle

11261 décès toutes causes dans le groupe dépistage

11853-11261= 592 décès en moins.

59200/11853= 4,9945 % donc 5 % de décès en moins entre le groupe dépistage et le groupe contrôle mais pas 5 % en moins de femmes décédées, car pour cela il faut calculer en pourcentage absolu.

Ce qui donne:

1126100/75360= 14,94 %

1185300/76178= 15,56 %

15,56-14,94 = 0,62 %

[c] Analyse Dr Robert

1. Avec chaque analyse post hoc (chaque comparaison par sous-groupes), on se donne une chance supplémentaire d'arriver par hasard à un résultat statistiquement significatif.

Ainsi, pour arriver presque à coup sûr à un résultat statistiquement significatif, il suffirait de créer les sous-groupes au hasard 100x de suite. Avec le seuil de significativité habituel de 0.05, on aurait un peu plus de 99 chance sur 100 que au moins 1 des 100 comparaisons par sous-groupes donne (par hasard puisque les sous-groupes ont été constitués sur une base aléatoire) une p.value <0.05 (autrement dit un résultat statistiquement significatif).
(NDLR : Ainsi on garde cette analyse qui semble positive selon les critères retenus par les auteurs et on peut ignorer les autres 99 études qui apparaissent négatives).
Ainsi les auteurs ne font pas état de 100 analyses post hoc mais seulement de 2 (une pour les moins de 50 ans et une pour les plus de 50. ans). Mais, avec les 2 post hoc + l'analyse principale (celle sans sous-groupe), cela donne quand même 3 "tickets" pour tenter d'avoir au moins un résultat statistiquement significatif. Le risque d'erreur dans la conclusion n'est donc plus de 0.05 mais d'environ 0.143.
Plus grave, on ne sait pas combien d'analyses post hoc ont été réellement pratiquées. Les auteurs affichent les résultats pour les sous-groupes moins de 50 ans et plus de 50 ans. Mais en fait, on ne sait pas combien de sous-groupes ils ont essayé avant d'arriver à un sous-groupe avec un résultat statistiquement significatif. Rien ne dit qu'ils n'ont pas essayé plus de 36 ans : sans succès ; puis plus de 37 ans : sans succès ; puis plus de 38 ans : sans succès ; ... ; puis plus de 50 ans :  bingo !!! p.value = 0.02 on peut publier.
Le problème c'est que, ce faisant, ils se seraient donnés 15 "tickets" pour avoir un résultat statistiquement significatif. Le risque d'erreur dans la conclusion ne serait donc plus 0.05 mais 0.537 (autrement dit plus d'1 chance sur 2 que la conclusion d'une diminution de la mortalité chez les femmes de plus de 50 ans soit le fait du hasard et d'une méthodologie statistique contestable).
Le fait que les auteurs aient fait des analyse post-hoc (peu importe le nombre) prouve :
- un manque de rigueur ou de connaissances statistiques
- un manque d'objectivité avec une envie forte de démontrer à tout prix l'efficacité du dépistage par palpation (et à partir de là, on a le droit de s'interroger sur l'honnêteté de l'étude).

2. L'étude est présentée comme randomisée mais en fait il s'agit d'une randomisation par clusters (par groupes d'individus et non par individus). Les auteurs précisent qu'il y a 20 clusters mais ne donnent aucune information sur la taille des clusters et l'hétérogénéité des facteurs de risque entre les différents clusters. Il est de ce fait impossible de savoir si la randomisation est suffisante ou pas pour rendre les groupes dépisté et contrôle comparables.
Pour bien comprendre l'importance du problème, prenons une situation caricaturale :
2 clusters, un à haut risque, l'autre à faible risque.
Dans cette situation, la randomisation ne change rien à la comparabilité des groupes. L'un va recevoir le cluster à  haut risque et l'autre le cluster à faible risque. Randomisation ou pas, les 2 groupes ne seront pas comparables.
Si les clusters sont parfaitement identiques en terme de facteurs de risque, la randomisation est inutile. Quelle que soit la manière d'affecter les clusters à chaque groupe, il n'y aura de toute façon pas de problème de comparabilité puisque tous les clusters sont identiques en terme de facteurs de risque.
S'il y a une infinité de clusters, peu importe qu'ils soient identiques ou non en terme de risque, la randomisation va équilibrer la répartition des clusters à haut risque et à faible risque entre les 2 groupes.
Dans la pratique, on est toujours dans une situation intermédiaire, un nombre de clusters > 2 mais pas infini et des clusters pas parfaitement identiques en terme de risque. Pour juger si la randomisation par clusters est susceptible ou non de donner des groupes comparables, il faut donc disposer et du nombre de clusters et de l'hétérogénéité entre
les clusters.

3. La manière de décider si un décès est attribuable ou non au cancer du sein est assez curieuse.
Deux médecins donnent leur avis. Si les deux avis convergent, ces avis identiques déterminent l'attribution (OK avec ça).
Si les deux avis divergent, un 3ème avis est demandé et l'avis majoritaire détermine l'attribution. Et là, il y a un problème. La décision à la majorité c'est démocratique et bien adaptée à la politique mais ça n'a rien de scientifique. Si les avis des 2 premiers médecins divergent, c'est que la situation est ambiguë. Et il serait plus honnête de ne pas prendre en considération ces cas plutôt que de vouloir à tout prix lever l'ambiguïté par un 3ème avis pas forcément plus fiable que les deux premiers.
On a du mal à savoir combien de cas de désaccords il y a eu. Il y aurait 17% dans un groupe et 10% dans l'autre de cas où l'attribution de la cause du décès n'a pas pu être faite ; mais les chiffres sur la fréquence des cas où l'attribution a été faite malgré un avis contraire d'au moins un des médecins sont introuvables. C'est pourtant une information cruciale.
Au minimum, il aurait fallu vérifier la robustesse des conclusions par une étude de sensibilité prenant en compte les non attributions et les ambiguïtés de l'attribution de la cause des décès (curieusement, cela a été fait pour l'analyse du staging (analyse du stade du cancer au moment de son diagnostic) des cancers et pas pour l'analyse des décès par cancer ; dans le cas des décès cela enlève toute fiabilité aux conclusions).

[d] Rapport de concertation, voir page 155

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Haut risque de cancer du sein et mammographie, en pratique

Nous avons consacré deux articles à cette problématique spécifique, voici un condensé pratique à la demande d'une de nos lectrices.[i] [ii]

Le premier problème consiste à définir tout d'abord ce qu'est une femme à haut risque potentiel de déclarer un cancer du sein au cours de sa vie. Et ce qu'est une "famille à risque".
Un antécédent familial seul, même direct, ne constitue pas, contrairement à ce qui est souvent agité comme épouvantail aux femmes, la preuve d'être une personne "à risque".
Nous recevons suffisamment de témoignages de femmes jeunes inquiétées inutilement et surtout incitées à des surmédicalisations inutiles et dangereuses.

Qu’en est-il de la recherche de mutations génétiques chez les femmes ? Quand doit-on la réaliser ?

C’est la question que s'est posée la revue indépendante Prescrire, tome 36 N°388/février 2016

Les mutations génétiques portant sur les gènes BCRA1 et BCRA2 sont de transmission autosomique dominante, la femme porteuse de ces mutations est exposée au risque de cancer du sein ou de l’ovaire, à la fois plus élevé, mais aussi plus précoce que dans la population générale.

-L'âge médian de survenue est de 40 ans et le risque cumulé à 70 ans de connaître un cancer est de 51 % à 75 % pour la mutation BRCA1,
-L'âge médian est de 43 ans et le risque cumulé estimé de 33 % à 55 % pour la mutation BRCA2.

La revue Prescrire propose de retenir comme antécédents significatifs, pour proposer une consultation d’onco-génétique, les critères suivants :

-Trois personnes de la même branche ayant un cancer du sein avant 70 ans,

-Deux personnes de la même branche avec un cancer avant 50 ans

-Une personne ayant eu un cancer de l’ovaire

-Une personne atteinte du cancer du sein avec un diagnostic avant 40 ans, ou une forme bilatérale, le premier avant 50 ans, ou un cancer négatif aux récepteurs hormonaux et survenu avant 60 ans.

Score d'Eisinger

Le score d'Eisinger est une aide à la décision pour demander une consultation d'onco-génétique.

Nous le reproduisons ci-dessous (téléchargeable) :

Analyse de l arbre généalogique selon le score d Eisinger : Additionner les scores pour chaque branche de la famille. Score > 3. Consultation d oncogénétique. Score < 3. Examen clinique annuel à partir de 25 ans. Dépistage à partir de 50 ans.

Plusieurs situations peuvent se présenter dans les familles présentant ainsi plusieurs cas de cancer du sein :

A-  Mutation mise en évidence chez une femme de la famille, présentant un cancer du sein.

Cette recherche de mutation génétique apporte une information précieuse aux femmes de la parentèle : les femmes qui en sont porteuses ont un risque plus élevé, les femmes de la même famille qui ne l’ont pas se retrouvent avec le risque de la population générale.
Si en raison d’une généalogie chargée une femme de la famille décide d’effectuer une recherche de mutation sur les gènes BCRA1 ou BCRA2, et se retrouve porteuse de mutation délétère sur ces gènes, alors son risque apparaît important de faire un cancer du sein, et ce risque est aussi très important pour la parentèle.

B-  Pas de mutation mise en évidence chez la femme présentant un cancer du sein.

Soit il n’y a réellement aucune mutation et la patiente a fait une forme de cancer sans cause génétique, ou alors il y en a bien une, mais il peut s'agir d’une cause génétique non identifiée.

Il y aura donc alors une incertitude pour les femmes de sa famille quant au caractère héréditaire ou non de ce cancer, le risque du caractère familial de ce cancer n’est pas aussi élevé qu’en cas de mutation identifiée notamment BRCA mais peut-être un peu plus haut que celui de la population générale.
L’incertitude fait qu’il y a lieu alors d’analyser la généalogie, comportant elle aussi son lot d’incertitudes et d’imprécisions..

C-  La personne porteuse du cancer du sein n’a pas effectué de recherche génétique.

Pour les femmes de la parentèle cela donne une information inexploitable : soit la personne malade peut avoir eu une mutation non recherchée, soit elle est indemne de mutation mais la mutation pourrait bien exister chez les membres de la famille.

Au total retenons :

  • Soit la personne présente un cas familial porteur de mutation mais est indemne de toute mutation elle-même, son risque sera proche de celui de la population générale.
  • Soit elle est porteuse de la mutation et on peut lui estimer son risque de faire un cancer du sein, lequel sera plus élevé que dans la population générale.
  • Mais pour d’autres femmes il peut persister bien des incertitudes sur le risque familial de contracter un cancer du sein :

-Chez les femmes dont des membres de la famille ont eu un cancer du sein mais sans mutation mise en évidence sur un seul des cas familiaux,

-Chez les femmes avec une recherche génétique personnelle de mutation négative, avec une généalogie présentant plusieurs cas de cancers du sein, mais sans recherche effectuée sur les personnes malades.

Lire : https://cancer-rose.fr/2016/11/20/observations-femmes-a-risques/

Propositions de conduites à tenir, différentes options selon situations

Qui sont les sujets à plus haut risque théorique ?

-Femme avec un cas de cancer du sein chez une parente au premier degré (mère, sœur, fille) avant 40 ans.

-Deux femmes avec cancer du sein dans la famille au premier ou au deuxième degré.

-Homme de la famille atteint, du premier ou deuxième degré

-Femme de la famille au premier ou deuxième degré atteinte d’un cancer de l’ovaire.

Synthèse selon le dossier Prescrire paru dans la Revue Prescrire Mai 2016/Tome 36 N°391-p.355 à p.361

Voici un tableau récapitulatif des propositions de conduites à tenir selon la présence de mutation ou pas, et propositions d'imagerie complémentaire (tableau téléchargeable) :

TABLEAU

LES RECOMMANDATIONS EXISTANTES

1°La Haute Autorité de Santé a émis en 2014 des recommandations encore actuellement en vigueur :

https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2014-05/depistage_du_cancer_du_sein_chez_les_femmes_a_haut_risque_synthese_vf.pdf

2° Les recos de L'Institut National du Cancer, cliquez (tableau p.10 du doc)

Comme vous le lirez, la mammographie précoce et annuelle est préconisée, faisant fi d'un risque plus important de cancer radio-induit, pouvant survenir, selon les mutations, dès la première mammographie. [iii] [iv]

Pour ces femmes à risque particulier les recommandations sont émises sans aucune donnée objective sur la portée des différentes stratégies de dépistage, sur les données de mortalité globale, mortalité par cancer du sein, mastectomies, effets des traitements, surdiagnostics et fausses alertes pour cette population à risque. En leur absence, ces femmes et leurs soignants sont dans une incertitude quant aux conduites à tenir et se débrouillent tant bien que mal de façon empirique.

Si des évaluations sont réalisées sur la population générale, il est tout aussi important de les réaliser chez ces populations particulières, mais il n'y en a pas.

Des réserves générales

Une discussion de fond est à entreprendre avec la patiente car la connaissance de ce haut risque conditionnera pour elle, outre une charge psychologique importante :

-Une anxiété permanente

-De nombreuses fausses alertes (faux positifs)

-Des surdiagnostics très probables mais non évalués puisqu’aucune étude n’a été réalisée pour les quantifier.

Pour citer la revue Prescrire de ce numéro de mai 2016 : "Pour s’assurer qu’un dépistage ait une balance bénéfices-risques favorable, il ne suffit pas de déterminer la méthode de détection la plus performante : un diagnostic plus précoce ne change pas toujours le poids du traitement pour les patients, ni forcément le pronostic de la maladie."

"Il faut aussi établir dans quelles conditions cela se traduit par des bénéfices cliniques tangibles pour les personnes dépistées. Il importe aussi de mesurer les effets indésirables auxquels exposent tous les dépistages : diagnostics et traitements par excès, sources d’effets indésirables parfois graves ; iatrogénie des examens ; faux positifs à l’origine d’angoisses et d’examens inutiles ; médicalisation de l’existence des bien-portants."

Et plus loin, sur l'aspect éthique :

"Éthique. L’ampleur du risque de cancers du sein chez ces femmes à risque plus élevé que la population générale ne rend pas contraire à l’éthique la réalisation d’essais cliniques randomisés, au contraire. Des essais cliniques comparant les effets de diverses stratégies de dépistage sur des critères cliniques tels que la mortalité totale, la mortalité par cancer du sein, la fréquence des amputations des seins, celle des traitements cytotoxiques, apporteraient les réponses qui font défaut, au lieu de laisser les femmes et les soignants sans éléments solides pour ces décisions importantes."

D’après la revue Prescrire une estimation étatsunienne parle de 125 cas de cancer du sein radio-induits pour 100 000 femmes de 40 à 74 ans dépistées par mammographie tous les ans, dont 16 mortels. Et pour des femmes à haut risque, on a mis en évidence que les cancers du sein ont été deux fois plus fréquents chez des femmes exposées à des examens radiographiques avant l’âge de 30ans que pour les non exposées.

D'autres examens complémentaires

D'autres examens que la mammographie, chacun ayant ses limites, et un suivi adapté peuvent être proposés, lire ici : https://cancer-rose.fr/2016/11/20/depistage-et-risque-familial-eleve-de-cancer-du-sein/

Références


[i] https://cancer-rose.fr/2016/11/20/observations-femmes-a-risques/

[ii] https://cancer-rose.fr/2016/11/20/depistage-et-risque-familial-eleve-de-cancer-du-sein/

[iii] https://cancer-rose.fr/2019/07/18/radiotoxicite-et-depistage-de-cancer-du-sein-prudence-prudence-prudence/

[iv] https://its.aviesan.fr/getlibrarypublicfile.php/cd704e89988a4e3bcf2e1217566876cf/inserm/_/collection_library/201800012/0001/J1-098ITS-2017.foray.lyon.ITMO.TS..21.nov.2017.pdf.pdf

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DIABETE ET CANCER

Par Dr C.Bour, 5 janvier 2021

La relation entre diabète et cancer en général, diabète et cancer du sein en particulier est bien connue, comme le montre une méta-analyse de 2012 [1].

Cette méta-analyse révélait une augmentation significative du risque de cancer du sein chez les femmes diabétiques par rapport aux non-diabétiques. Mais l’association entre le diabète et le risque de cancer du sein semblait limitée aux femmes ménopausées. Le diabète de type 1 et le diabète chez les femmes pré-ménopausées n’étaient pas associés à une augmentation significative du risque de cancer du sein.

Les personnes atteintes de diabète de type 2 ont un risque plus élevé de développer des cancers du sein, du pancréas, du foie, des reins, de l'endomètre et du colon.
Alors que les patients atteints de diabète de type 1 sont plus susceptibles de développer des cancers du col de l'utérus et de l'estomac.

Plusieurs études ont également démontré que les patients atteints de diabète et de cancer ont un pronostic moins favorable que ceux qui ne sont pas diabétiques.
Le diabète et l'hyperglycémie sont associés à des taux d'infection plus élevés, des périodes de rémission plus courtes et des durées médianes de survie plus courtes, ainsi que des taux de mortalité plus élevés[2].


On incrimine plusieurs mécanismes qui pourraient expliquer pourquoi le diabète de type 2 pourrait augmenter le risque de cancer : l’hyperinsulinémie, l’hyperglycémie et l’inflammation. L’augmentation de la glycémie aurait des effets cancérigènes en provoquant des dommages sur l’ADN.

Cas particulier du cancer du sein

La méta-analyse dont nous parlions en début d'article a été entreprise à l'aide d'un modèle à effets aléatoires pour étudier l'association entre le diabète et le risque de cancer du sein.[3]

Le risque de cancer du sein chez les femmes atteintes de diabète de type 2 est augmenté de 27%, un chiffre qui a diminué à 16% après ajustement de l'IMC. L'obésité est un facteur aggravant comme le montrent d'autres études.  

Aucune augmentation du risque n'a été observée chez les femmes à l'âge pré-ménopausique ou atteintes de diabète de type 1.

Outre le sur-risque de cancer chez le patient diabétique, qu'en est-il de la prise en charge du patient avec ET un diabète ET un cancer ?[4] [5]

La prise en charge du patient diabétique nécessite un traitement non seulement par des mesures hygiéno-diététiques mais également par un protocole médicamenteux finement réglé pouvant inclure de l'insuline et un ou plusieurs agents oraux.

La chimiothérapie et les analgésiques peuvent affecter l'homéostasie[6] du glucose et la sensibilité à l'insuline, les interactions médicamenteuses peuvent interférer avec la tolérance du patient aux médicaments contre le diabète ; la diminution de l'appétit, les nausées, les vomissements et la perte de poids consécutifs à la fois à la maladie et au traitement du cancer peuvent causer des déséquilibres sur la glycémie.

Agents chimiothérapeutiques

Plusieurs chimiothérapies sont connues pour causer ou exacerber ces mauvaises conditions. Par exemple, le cisplatine est connu pour provoquer une insuffisance rénale, et les anthracyclines peuvent provoquer une cardiotoxicité. Le cisplatine, le paclitaxel et la vincristine peuvent être neurotoxiques. Malheureusement, beaucoup de ces effets secondaires peuvent rester permanents.

Pour que le traitement du cancer soit efficace, il faut généralement administrer au moins 85 % de la dose de chimiothérapie. Les patients atteints de diabète doivent être soigneusement surveillés avant le début et pendant la chimiothérapie. Les décisions relatives au traitement doivent se fonder sur le tableau clinique du patient, mais toujours en sachant que toute modification de la dose, ou la modification du moment de l'administration, ou encore la substitution d'un autre agent chimiothérapeutique peuvent compromettre les résultats en réduisant le taux de réponse au traitement.

Corticostéroïdes

Ils constituent une partie importante du traitements dans les pathologies cancéreuses et sont largement utilisés pour améliorer les nausées et vomissements associés à la chimiothérapie, ainsi que pour supprimer les symptômes neurologiques lorsque le cancer s'est métastasé dans la colonne vertébrale ou le cerveau. Et ils provoquent une hyperglycémie de manière significative dans les heures suivant leur administration. 

Le traitement de l'hyperglycémie résultant des glucocorticoïdes dépend alors du type de diabète, de l'importance des taux d’hyperglycémie, de la dose et de la durée de la thérapie. Administrer des stéroïdes en plusieurs doses tout au long de la journée au lieu d'une seule dose en bolus, ou administrer la totalité de la dose quotidienne de stéroïdes par voie intraveineuse sur 24 heures, peuvent aider à contrôler l'hyperglycémie.

Les patients souffrant de diabète préexistant peuvent être maintenus sous leurs hypoglycémiants oraux et surveillés de près. Toutefois, ces médicaments sont généralement inadaptés pour gérer l'hyperglycémie dans ce contexte et on a recours à l'insuline.

Les patients utilisant de l'insuline avant une thérapie glucocorticoïde nécessiteront typiquement à la fois de l'insuline basale et de l'insuline préprandiale. Ces patients peuvent avoir besoin de deux à trois fois leur dose habituelle d'insuline. L'insuline est le médicament préféré pour gérer l'hyperglycémie induite ou exacerbée par les stéroïdes chez les patients avec un diabète connu.

Les patients diabétiques de type 1 devront ajuster leur dose. Les patients de type 2 qui prennent déjà des agents oraux au départ rajouteront de l'insuline, mais uniquement pendant cette période où leur glycémie est élevée.

Plusieurs études sur des cancers aussi disparates que le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du sein notent une association entre l'hyperglycémie mal contrôlée et les mauvais résultats chez ces patients à la fois diabétiques et cancéreux. L'hyperglycémie augmente également le risque d'infection.

Chez les patients atteints d'un cancer actif, la gestion de l'hyperglycémie se concentre sur la prévention des complications à long terme pour éviter les issues aiguës et subaiguës, telles que la déshydratation due à la polyurie, l'infection, la perte de poids catabolique, les états hyperosmolaires non cétosiques et l'acidocétose diabétique.[7]

Analgésiques

Les analgésiques peuvent provoquer une constipation qui affecte les patients de deux manières. Cela peut leur donner envie de ne pas manger, mais aussi, en ralentissant la motilité intestinale, il est possible que les narcotiques retardent l'absorption des nutriments. Cela peut entraîner une inadéquation entre l'administration d'insuline et l'absorption du glucose. Le patient encourt le risque d'hypoglycémie.

Statines et chimiothérapie[8]

Les statines et les agents chimiothérapeutiques sont métabolisés par les mêmes enzymes dans le foie. 

Si les enzymes hépatiques sont toutes captées par le traitement par statine, cela peut créer une moindre élimination des chimiothérapies. Certaines recherches suggèrent que cela fonctionne également dans l'autre sens. Si on donne une statine à un patient sous chimio, puis qu'on arrête la statine, il éliminera le médicament de chimiothérapie beaucoup plus rapidement. 

En général on est donc réticent à commencer un traitement par statine chez quelqu'un qui commence juste une chimiothérapie en raison d'une possible hépatotoxicité, explique Pr.Lavis[9] . Si les patients sont déjà sous statines, il convient d'être conscient de leurs effets et de surveiller attentivement. 

Il est pertinent de cibler les interventions thérapeutiques selon le pronostic du patient. S'il est médiocre, il faut être moins exigeant sur les objectifs et ne pas alourdir le traitement du patient en raison d'attentes excessives.

Pronostic et confort

Le pronostic, la longévité et la qualité de vie sont des considérations importantes dans la détermination des objectifs glycémiques. Une approche pragmatique de la gestion de l’hyperglycémie chez ces patients est nécessaire

L'intérêt d'un contrôle glycémique très strict est d'essayer de prévenir les complications dans 10, 15, 20 ans. 

Mais chez une personne avec un mauvais pronostic ou une espérance de vie de quelques années seulement, il faut être plus préoccupé par le confort et la qualité de vie dans les années qui restent.
L'objectif serait alors d'éviter les effets de l'hyperglycémie aiguë, comme la déshydratation et l'acidocétose.

Conclusion

Il existe des preuves épidémiologiques solides que les maladies diabétiques sont associées à un risque accumulé de plusieurs cancers. Il est également de plus en plus évident que le degré d'hyperglycémie et les modalités de traitement de l'hyperglycémie influencent le risque de cancer. 

Le risque de cancer du sein chez les femmes atteintes de diabète de type 2 est augmenté de et l'obésité est un facteur aggravant. En revanche il n'y aurait pas de sur-risque observé chez les femmes à l'âge pré-ménopausique ou atteintes de diabète de type 1.


La gestion de la glycémie chez les patients diabétiques et cancéreux peut poser un défi clinique important. Comme il n'y a pas de preuve claire que le contrôle très rigoureux du glucose améliore les résultats en matière de cancer, l'hyperglycémie doit être gérée de façon pragmatique, afin de s'assurer que le patient reste asymptomatique et à faible risque de décompensation aiguë. 

La prise en charge proactive de l'hyperglycémie induite par les glucocorticoïdes peut aider à réduire les grandes fluctuations des taux de glucose. 

Lire aussi :

https://www.healthline.com/diabetesmine/living-with-cancer-and-diabetes#1

Références


[1] Diabetes and breast cancer risk: a meta-analysis  British Journal of Cancer (2012) 107, 1608–1617

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22996614/

P Boyle M Boniol A Koechlin .....and P Autier1/Prevention Research Institute, 95 cours Lafayette, 69006 Lyon, France

[2] Clinical Challenges in Caring for Patients With Diabetes and Cancer

Helen M. Psarakis, RN, APRN-Diabetes Spectrum Volume 19, Number 3, 2006

https://spectrum.diabetesjournals.org/content/19/3/157

[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22996614/

[4] https://endocrinenews.endocrine.org/july-2014-double-jeopardy/

[5] Clinical Challenges in Caring for Patients With Diabetes and Cancer-Helen M. Psarakis, RN, APRN-Diabetes Spectrum Volume 19, Number 3, 2006

https://spectrum.diabetesjournals.org/content/19/3/157

[6]  Phénomène par lequel un facteur clé est régulé pour persister autour d'une valeur bénéfique pour l'organisme.

[7] https://www.cancernetwork.com/view/diabetes-management-cancer-patients

[8] https://endocrinenews.endocrine.org/july-2014-double-jeopardy/

[9] Victor Lavis, MD, professeur au Département de néoplasie endocrinienne et des troubles hormonaux à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston.( https://endocrinenews.endocrine.org/july-2014-double-jeopardy/)

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Traitement hormonal substitutif (THS) et cancer du sein

Synthèse Dr C.Bour, 29/12/2020

Le débat sur la question du lien entre THS et cancer du sein est ancienne, et date de 2002 où une étude américaine laissait entendre un sur-risque de cancer chez les patientes sous THS. Cette première étude a donné lieu à de grandes controverses. Cet essai WHI (Women Health Initiative) est une vaste étude randomisée américaine ayant pour objectif d’évaluer les risques et les bénéfices de différentes stratégies diététiques et médicales, pouvant réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires, des cancers du sein, du cancer colorectal ainsi que des fractures chez les femmes ménopausées.

Prévu pour durer plus de 8 années, l’essai a été prématurément arrêté au premier semestre 2002 après un peu plus de 5 années, les risques ayant été jugés supérieurs aux bénéfices, en particulier à cause de l’apparition d’effets cardiovasculaires défavorables et inattendus du THS.

En effet l'étude confirmait bien un effet anti-fracturaire vertébral et fémoral, un effet bénéfique sur le taux des cancers du côlon, mais objectivait une augmentation des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des phlébites et embolies pulmonaires, et des cancers du sein.

La contestation des résultats, en France, se basait sur le fait que les produits utilisés au cours de l'étude étaient des œstrogènes équins administrés par voie orale et normodosés (alors qu’en France on utilisait de l’estradiol par voie transdermique ou orale), et de l’acétate de médroxyprogestérone non utilisée en France. Grand ouf de soulagement donc lorsque le JAMA[1], en 2017, revenait sur ces premiers résultats plutôt affolants et contestait cette sur-mortalité dans l'étude WHI, les gynécologues français considérant alors le THS globalement comme une "bonne chose si le traitement n'est pas standardisé mais personnalisé".[2]

Mais en médecine, jamais rien n'est gravé dans le marbre, et en 2003, une autre étude, anglaise[3] celle-ci, menée de 1996 à 2001 auprès de plus d'un million de femmes ménopausées entre 50 et 64 ans, montrait un sur-risque de cancer du sein sous THS, et cela même avec des traitements couramment utilisés en Europe. Le résultat de l'étude était que le risque de survenue de cancer du sein ainsi que le risque de décès lié à des cancers était plus important chez les femmes traitées que chez les femmes non traitées, et plus important chez les femmes traitées par une association oestroprogestative que chez les femmes recevant un traitement œstrogénique seul. Cette étude anglaise examinait bien des traitements utilisés en Europe, tant pour les types d'oestroprogestatifs que pour leurs voies et modes d'administration.

La controverse était telle que la prescription systématique de THS fut drastiquement freinée dès 2004. Et il est vrai qu’on a observé une diminution de l’incidence de ce cancer vers 2004, date à laquelle on a cessé de prescrire à grande échelle le THS et sur de longues durées. [4]

Une étude de 2019 - un sur-risque de cancer confirmé sous THS

Il s'agit d'une revue de 58 études épidémiologiques sur le sujet de l'association THS et cancer du sein, pour la plupart observationnelles, portant sur plus de 100.000 femmes au total. Publiée en 2019 dans Le Lancet [5], cette revue démontre un risque de cancer du sein accru chez les femmes qui suivent un traitement hormonal contre les effets de la ménopause. Si ce sur-risque diminue bien après l'arrêt du traitement, il persiste néanmoins pendant au moins une dizaine d'années.

L' étude est innovante dans la mesure où est quantifié le risque pour chaque type de traitement.

Ainsi, une femme de cinquante ans qui suit pendant 5 années un THS combinant des œstrogènes et de la progestérone en continu a un risque de développer un cancer du sein dans les 20 années qui suivent de 8,3% après le début du traitement. Le risque ne serait que de 6,3% pour les femmes du même âge n’ayant eu aucun traitement.

Le risque de développer un cancer du sein à 20 ans serait de 7,7% pour les femmes ayant suivi un traitement avec œstrogènes et progestérone mais par intermittence, et de 6,8% pour celles traitées par œstrogènes seuls, estiment les chercheurs.

Ce qu'il faut retenir essentiellement de l'étude

  • Tous les traitements hormonaux de la ménopause sont associés à un risque accru, à l'exception des gels aux œstrogènes pour application locale.
  • Le risque augmenterait aussi avec la durée du traitement, l'utilisation d'un THS pendant 10 ans entraînerait un excès de risque de cancer du sein environ deux fois plus élevé que le risque d'un traitement sur 5 ans seulement.
  • A l'inverse l'utilisation d'un THS pendant moins d'un an entraînerait peu de risque.

Adapter en fonction du besoin

Actuellement la pratique vise à individualiser les prescriptions, en envisageant soigneusement les risques et les bénéfices d’un traitement pour chaque femme et en prenant en compte l'impériosité ou non d'avoir recours au THS, selon les troubles climatériques de la femme. (Le climatère désigne les années de changement hormonal que connaît la femme avant puis après la ménopause.)

La recommandation de la Haute Autorité de Santé

En 2004 la Haute Autorité de Santé (HAS) a émis une recommandation[6]qui est toujours en vigueur : le THS doit être prescrit sur une courte durée. La HAS précise qu'il n'y a aucune utilité de prescription d'examens radiologiques supplémentaires ou spécifiques pour la femme traitée par THS, en revanche la HAS demande l'intégration systématique, pour toute femme traitée, dans le programme de dépistage. Voilà ce qui est préconisé [7]:

  • En cas de traitement hormonal substitutif ou traitement hormonal de la ménopause en cours :

En cas de prescription avant 50 ans et en l’absence de données suffisantes pour déterminer la balance bénéfice-risque de la mammographie, aucune surveillance radiologique spécifique n’est recommandée.
En cas de prescription après 50 ans, aucune surveillance radiologique spécifique n’est recommandée. La femme doit être incitée à participer au programme national de dépistage organisé.

En cas de prescription de THS le médecin prescripteur ne peut donc s'affranchir, au risque de s'exposer à des poursuites judiciaires, de recommander le dépistage systématique du cancer du sein à sa patiente.[8]

En complément de cet article : https://cancer-rose.fr/2020/03/02/depistage-et-paradoxe-lors-de-lusage-de-certains-medicaments/

Références


[1] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2653735

[2] https://www.lequotidiendumedecin.fr/actus-medicales/recherche-science/thm-letude-whi-montre-finalement-une-absence-de-surmortalite

[3] https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Traitement-hormonal-substitutif-et-risque-de-cancer-du-sein

[4] Page 6 du document : "ÉTAT DES LIEUX ET DES CONNAISSANCES/ FICHES REPÈRES"

FÉVRIER 2015

TRAITEMENTS HORMONAUX
DE LA MÉNOPAUSE ET RISQUES
DE CANCERS

Document rédigé et coordonné par le département Prévention, pôle Santé publique et soins (PSPS)-INCa. "Même si cette hypothèse est à approfondir, la diminution de l’incidence du cancer du sein a aussi été décrite dans d’autres pays où la chute de prescription des THM (traitement hormonal de la ménopause) a été spectaculaire, comme au Canada, en Allemagne, aux États-Unis, en Belgique et en Australie."

[5] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31709-X/fulltext

[6] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1754596/fr/traitements-hormonaux-de-la-menopause

[7] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1741170/fr/depistage-du-cancer-du-sein-en-france-identification-des-femmes-a-haut-risque-et-modalites-de-depistage#toc_1_2

[8] https://cancer-rose.fr/2020/03/02/depistage-et-paradoxe-lors-de-lusage-de-certains-medicaments/

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Végétarisme et cancer

Que les habitudes alimentaires aient une influence sur le risque de développer un cancer, et que notamment chez les végétariens l'incidence des cancers soit plus faible que chez les personnes avec alimentation carnée, cela a déjà fait l'objet d'études scientifiques.[1]

Une publication plus récente [2]que celle sus-citée, analysant quatre-vingt-six études transversales et 10 études prospectives de cohorte rapporte un effet protecteur significatif d'un régime végétarien sur l'incidence et sur la mortalité par cardiopathie ischémique (-25%) , et sur l'incidence globale du cancer (-8%). Le régime végétalien permettrait une réduction significative du risque (-15%) global d'avoir un cancer.

Mais un billet du médecin essayiste et romancier, Dr Luc Perino, dont nous relayons souvent les articles [3] , témoigne d'un autre aspect du comportement des végétariens et végétaliens qui pourrait avoir un effet sur l'incidence réduite du cancer parmi ce groupe de personnes, et c'est la moindre participation aux dépistages.

Alimentation non-carnée et participation aux dépistages/billet de Luc Perino

Nous retranscrivons ici, avec l'aimable autorisation de Dr Perino, le billet que vous pouvez lire, parmi tant d'autres, sur le blog de l'auteur [4]:

Il n’est plus besoin de faire d’études pour prouver que la baisse de consommation de viande diminue l’incidence des maladies cardio-vasculaires. Le sujet ne fait plus débat depuis un demi-siècle. La diminution de consommation de viande et l’exercice physique ont contribué aux nouveaux gains d’espérance de vie constatés au cours des dernières décennies. 

Nous savons également que les régimes peu carnés diminuent le risque de cancer du côlon. Depuis quelques années, le nombre important de végétariens permet de faire des études de plus grande valeur statistique sur les effets de tels régimes sur la santé. La question des cancers a évidemment été abordée et il apparaît qu’outre le cancer du côlon, le régime végétarien diminue également des cancers aussi inattendus que celui du sein ou de la prostate. D’une manière générale, tous les risques de cancer sont abaissés de façon plus ou moins significative.

Les facteurs de confusion comme le tabac ont évidemment été pris en compte, et certaines études sont allées jusqu’à considérer d’autres facteurs de confusion tels que les traits de personnalité et d’autres éléments du mode de vie des végétariens raisonnables (hors véganes fanatiques). Par exemple, les femmes végétariennes prennent moins de traitements hormonaux de la ménopause et diminuent d’autant plus leur risque de cancer du sein.

Le plus amusant, si j’ose m’exprimer ainsi, est que les végétariens participent beaucoup moins aux programmes de dépistage organisé des cancers. Certains en concluront qu’ils sont alors porteurs de cancers méconnus qui se développeront tôt ou tard. Cette conclusion hâtive, quelque peu teinté d’idéologie pro-dépistage, est contredite par une mortalité globale par cancer plus faible chez les végétariens de tous âges suivis pendant longtemps.

Ce qui s’explique par le fait qu’une bonne part des cancers dépistés sont, soit de faux positifs, soit des cancers qui n’auraient jamais eu de manifestation clinique avant que la mort ne survienne par une autre cause.

Les végétariens ont donc moins de cancers cliniques, moins de cancers dépistés et moins de cancers virtuels ou infracliniques. Le bénéfice sanitaire de cette triple protection est encore plus grand que celui déjà constaté par la diminution de la mortalité. En effet, les angoisses liées à tous les dépistage et le couperet biographique que constitue une annonce de cancer aggravent la morbidité et la mortalité. On sait que tous les cancers, fussent-il cliniques, dépistés ou virtuels ont les mêmes répercussions psychologiques et biographiques.

Nous n’irons pas jusqu’à encourager les végétariens dans leur insouciance diagnostique, car cela pourrait choquer l’académie. Nous devons tout de même les féliciter pour leur perspicacité sanitaire et leur sérénité face au destin pathologique, sans oublier de louer leur altruisme climatique.

Etude sur la participation aux dépistages

Dans la bibliographie de ce billet, citée par l'auteur, nous trouvons en effet une étude publiée dans le BMJ en 2017 sur les comportements en santé, selon les groupes de population qui suivent des régimes alimentaires particuliers.[5]

31 260 participants ont été étudiés de quatre groupes de régimes (18 155 mangeurs de viande, 5012 mangeurs de poisson, 7 179 végétariens, 914 végétaliens), dans la cohorte britannique EPIC-Oxford[6]

Par rapport aux personnes à alimentation carnée, les femmes végétariennes et végétaliennes ont mentionné une participation plus faible au dépistage du cancer du sein, et les hommes végétariens étaient moins susceptibles de se soumettre au test PSA de dépistage du cancer de la prostate. 

Aucune différence n'a été observée chez les femmes pour le dépistage du cancer du col utérin. 

Pour les femmes et ce dans tous les groupes non consommateurs de viande il y avait aussi une moindre consommation de traitement hormonal substitutif de la ménopause par rapport aux mangeurs de viande. 

Une utilisation moindre a été observée pour toute médication en général chez les participants de tous les groupes non carnivores. 

Conclusion

Des différences de comportement, plutôt dans le sens d'une moindre utilisation du dépistage du cancer du sein, du dépistage du cancer prostatique, du traitement hormonal substitutif et globalement de médicaments ont été observées dans les groupes à régime non-carné. 

Apparemment ces groupes de la population sont ainsi moins exposés aux risques de développer des cancers, moins exposés aux cancers cliniques (révélés par symptômes), et aux cancers infra-cliniques (non symptomatiques), dont la sur-détection débridée par les dépistages massifs alimente les sur-diagnostics, et tout cela dans un contexte de moindre angoisse, moindre morbidité et moindre mortalité prématurée chez les végétariens, observée même à long terme, vraisemblablement en relation avec un comportement de vie général plus sain, et pas seulement due au végétarisme seul [7].

Références


[1] https://academic.oup.com/ajcn/article/89/5/1620S/4596951?searchresult=1

[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853923/

[3] https://cancer-rose.fr/2017/07/04/les-billets-de-luc-perino/

[4]

https://lucperino.com/715/vegetariens-et-cancers.html

[5] https://bmjopen.bmj.com/content/7/12/e018245

[6] La composante Oxford de l'European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition ( EPIC ) est une cohorte prospective de 65 000 hommes et femmes vivant au Royaume-Uni, dont beaucoup sont végétariens.

(http://www.epic-oxford.org/home/)

[7] https://theconversation.com/les-vegetariens-vivent-ils-plus-longtemps-probablement-mais-pas-parce-quils-sont-vegetariens-72929

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Carcinome in situ, le problème de son surdiagnostic lors des mammographies de dépistage

C.Bour, 21 octobre 2020

Qu'est-ce qu'un carcinome in situ ?

Le carcinome in situ (CIS) du sein est défini par la prolifération de cellules cancéreuses à l’intérieur d’un canal galactophore sans que les cellules ne dépassent la paroi du canal pour envahir le reste du sein.

Il est soit canalaire strict, se développant dans le canalicule excréteur du lait (carcinome canalaire in situ ou CCIS), ou bien dans le lobule, c'est à dire l'unité excrétrice autour du canalicule (carcinome lobulaire in situ ou CLIS).

Nous avons synthétisé les principales informations en un résumé pour une lecture rapide ici : https://cancer-rose.fr/2020/06/28/quest-ce-quun-carcinome-in-situ/

Dans la médiathèque vous trouverez également quelques exemples en images:

Un très intéressant blog de Donna Pinto y est consacré avec beaucoup d'informations très pratiques et utiles : https://dcis411.com/

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) a été rarement diagnostiqué avant l'avènement du dépistage du sein, et à présent il représente 20 à 25% de tous les cancers du sein, cette augmentation étant directement corrélée à la surdétection par les programmes nationaux de dépistage systématique du cancer du sein. 

Pourtant, la plupart des lésions CCIS restent indolentes. 

Le problème

En dépit d'être une lésion pré-ou même non-invasive et bien que l'évolution naturelle de ce processus intracanalaire soit inconnue, le CCIS est encore considérée comme la forme précoce non obligatoire du (stade 0) cancer du sein. La crainte de ne pouvoir discerner les lésions inoffensives des formes potentiellement invasives conduit à proposer un traitement excessif de cette affection chez de nombreuses patientes.

Par conséquent la gestion classique, y compris en France, est de traiter toutes les lésions CCIS avec un traitement qui comprend soit une mastectomie, soit une chirurgie conservatrice du sein complétée par une radiothérapie. 

Le rapport Marmot au Royaume Uni ( rapport d'évaluation du dépistage, en 2012), a reconnu le fardeau du traitement excessif pour le bien-être des femmes[1].  En effet, les femmes atteintes de CCIS sont étiquetées comme «patientes cancéreuses», avec une anxiété concomitante malgré le fait que la plupart des lésions CCIS ne progresseront probablement jamais vers un cancer du sein invasif. ... Le traitement infligé (chirurgie et/ou radiothérapie) est donc excessif pour certaines, et vraisemblablement pour de très nombreuses femmes avec un fort impact négatif sur leur qualité de vie.

Cette forme particulière de cancer, que certains appellent "pré-cancer" ou "faux cancer" , et que certains considèrent même comme un non-cancer et seulement comme un marqueur de risque de cancer du sein, cette forme particulière alimente grandement le surdiagnostic, c'est à dire la découverte d'anomalies qui, si elles étaient restées méconnues, n'auraient jamais mis en danger la vie ou la santé de la femme.

Le problème du CCIS est qu'il est matérialisé très facilement par la mammographie en raison de son association avec des calcifications, que la mammographie détecte aisément.

Les données

Le nombre de femmes ayant reçu un diagnostic de CCIS au cours des dernières décennies suit en grande partie l'introduction du dépistage du cancer du sein en population, et ne fait que croître parallèlement à la participation au dépistage.[2] [3] [4] [5] [6]

Le taux standardisé européen (c'est à dire le taux ajusté à l'âge de la population européenne) des lésions in situ a quadruplé, passant de 4,90 pour 100 000 femmes en 1989 (représentant 4,5% de tous les diagnostics enregistrés comme cancer du sein) à 20,68 pour 100 000 femmes en 2011 (représentant 12,8% de tous les diagnostics de cancer du sein enregistrés[7] ). De toutes les lésions mammaires in situ signalées, 80% sont des CCIS.[8] [9]

Néanmoins, l'incidence de la mortalité par cancer du sein n'a pas diminué en même temps que la détection et le traitement du CCIS, ce qui indique que la prise en charge du CCIS ne réduit pas la mortalité spécifique par cancer du sein.

Un revue d'autopsies chez les femmes de tous âges a révélé une prévalence (cas existants) médiane de 8,9% (intervalle de 0 à 14,7%).  Pour les femmes âgées de plus de 40 ans, cette prévalence était de 7 à 39% [10] alors que le cancer du sein n'est diagnostiqué que chez 1% des femmes de la même tranche d'âge[11]. Ceci veut dire que ces lésions sont présentes de façon plus fréquente qu'on ne les diagnostique chez les femmes de la population vivante, et qu'un grand nombre de femmes sont porteuses de CCIS non détectés qui ne deviendraient jamais symptomatique, puisqu'on en trouve plus chez les femmes décédées d'autres causes que dans la population vivante dans le même temps.

le carcinome lobulaire classique in situ (LCIS), quant à lui, confère un risque de 1 à 2% par an de se développer en maladie invasive.[12] [13]

Ce qu'on sait aussi est que le grade du carcinome in situ trouvé n'est pas un bon indicateur fiable du risque de progression de cette lésion.[14] [15]

De plus les patientes diagnostiquées avec un CCIS ont un taux de survie spécifique au cancer du sein excellente d'environ 98% après 10 ans de suivi [16]  [17]  [18] [19] ainsi qu' une espérance de vie normale. Si le CCIS de bas grade (considéré comme une lésion à faible risque) évolue vers un cancer du sein invasif, il s'agira souvent d'une maladie invasive de grade inférieur, à croissance lente et détectable précocement, avec un excellent pronostic.

Mais malgré cet excellent pronostic et une espérance de vie normale, les femmes diagnostiquées avec un CCIS souffrent de stress et d'anxiété [20].  Des études rapportent que la plupart des femmes atteintes de CCIS (et de cancer du sein à un stade précoce) ont peu de connaissances sur leur état et ont des perceptions inexactes du risque de progression de leur maladie, et cette fausse perception est associée à une détresse psychologique importante.[21] [22] [23] [24] [25] [26]

Au regard de tous ces éléments on considère que la prise en charge actuelle du CCIS consiste en un traitement excessif.

Le problème du surtraitement

Actuellement, un traitement conservateur du sein pour le CCIS est fréquemment recommandé. Une mastectomie est conseillée si le CCIS est trop étendu pour permettre la conservation du sein. La radiothérapie est souvent associée, avérée efficace pour réduire le risque de récidive locale.

Mais on sait aussi que traiter les cancers canalaires in situ ne réduit pas la mortalité par cancer du sein ; également il est avéré que la prévention des récidives par radiothérapie ou mastectomie, elle non plus, ne réduirait pas le risque de mortalité par cancer du sein. Les traitements n'allongeraient pas non plus la survie ni au cancer du sein, ni la survie globale.[27]

En raison des effets secondaires de l'hormonothérapie et des résultats ambigus des essais cliniques, les femmes ménopausées atteintes de CCIS sont rarement traitées par endocrinothérapie dans de nombreux pays. 

Des pistes

Devant les résultats décevants de la prise en charge des carcinomes in situ sur la réduction des cancers invasifs, au vu de l'absence de retentissement sur la survie, de la mise en oeuvre de traitements finalement trop lourds pour les résultats observés, et au regard du retentissement psychologique majeur, plusieurs pays ont entrepris des essais cliniques visant à tester une simple surveillance active notamment pour le CIS de bas grade plutôt qu'un traitement agressif.

Trois essais cliniques ont randomisé des patientes avec CCIS à faible risque pour les répartir entre deux groupes, un groupe en surveillance active versus un groupe soumis au traitement standard. 

Un programme de recherche (PRECISION) a été initié, englobant ces 3 essais internationaux.

https://www.dcisprecision.org/wp-content/uploads/2020/08/DCIS-Nieuwsbrief-Final_140820.pdf

CONCLUSION

Il existe une incertitude sur la façon dont le CCIS se développe, et un consensus mondial fait défaut sur la meilleure façon de gérer cette lésion de manière optimale. 

Une meilleure compréhension de la biologie du CCIS et de l'évolution naturelle de la maladie est nécessaire pour aider les patients et les professionnels de santé à prendre des décisions de traitement plus éclairées, pour réduire le sur-traitement actuel du CCIS qui entraîne des dommages physiques et émotionnels pour les patients, et des coûts inutiles pour la société. 

Il est même urgent de recadrer les perceptions du risque auprès des patientes.

Les initiatives et les essais, on l'espère, contribueront à de meilleures connaissances et à une prise de décision éclairée entre les patients et les cliniciens.

Lire aussi : https://www.nature.com/articles/s41416-019-0478-6

Références


[1] Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 380, P1778–P1786 (2012).

[2] Bleyer, A. & Welch, H. G. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N. Engl. J. Med.367, 1998–2005 (2012).

[3] Bluekens, A. M., Holland, R., Karssemeijer, N., Broeders, M. J. & den Heeten, G. J. Comparison of digital screening mammography and screen-film mammography in the early detection of clinically relevant cancers: a multicenter study.Radiology 265, 707–714 (2012).

[4] Ernster, V. L., Ballard-Barbash, R., Barlow, W. E., Zheng, Y., Weaver, D. L., Cutter, G. et al. Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J. Natl. Cancer Inst. 94, 1546–1554 (2002).

[5] Esserman, L. J., Thompson, I. M. Jr. & Reid, B. Overdiagnosis and overtreatment in cancer: an opportunity for improvement.JAMA 310, 797–798 (2013).

[6] Kuerer, H. M., Albarracin, C. T., Yang, W. T., Cardiff, R. D., Brewster, A. M., Symmans, W. F. et al. Ductal carcinoma in situ: state of the science and roadmap to advance the field. J. Clin. Oncol. 27, 279–288 (2009).

[7] https://www.nature.com/articles/s41416-019-0478-6

[8] Kuerer, H. M., Albarracin, C. T., Yang, W. T., Cardiff, R. D., Brewster, A. M., Symmans, W. F. et al. Ductal carcinoma in situ: state of the science and roadmap to advance the field. J. Clin. Oncol. 27, 279–288 (2009).

[9] Siziopikou, K. P. Ductal carcinoma in situ of the breast: current concepts and future directions. Arch. Pathol. Lab. Med.137, 462–466 (2013).

[10] Welch, H. G. & Black, W. C. Using autopsy series to estimate the disease ‘reservoir’ for ductal carcinoma in situ of the breast: https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-127-11-199712010-00014

[11] Siziopikou, K. P. Ductal carcinoma in situ of the breast: current concepts and future directions. Arch. Pathol. Lab. Med. 137, 462–466 (2013).

[12] Lakhani, S. R., Audretsch, W., Cleton-Jensen, A. M., Cutuli, B., Ellis, I., Eusebi, V. et al. The management of lobular carcinoma in situ (LCIS). Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)? Eur. J. Cancer 42, 2205–2211 (2006).

[13] Ottesen, G. L., Graversen, H. P., Blichert-Toft, M., Christensen, I. J. & Andersen, J. A. Carcinoma in situ of the female breast. 10 year follow-up results of a prospective nationwide study. Breast Cancer Res. Treat. 62, 197–210 (2000).

[14] Elshof, L. E., Schaapveld, M., Schmidt, M. K., Rutgers, E. J., van Leeuwen, F. E. & Wesseling, J. Subsequent risk of ipsilateral and contralateral invasive breast cancer after treatment for ductal carcinoma in situ: incidence and the effect of radiotherapy in a population-based cohort of 10,090 women.Breast Cancer Res. Treat. 159, 553–563 (2016).

[15] Bijker, N., Peterse, J. L., Duchateau, L., Julien, J. P., Fentiman, I. S., Duval, C. et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853. J. Clin. Oncol.19, 2263–2271 (2001).

[16] Worni, M., Akushevich, I., Greenup, R., Sarma, D., Ryser, M. D., Myers, E. R. et al. Trends in treatment patterns and outcomes for ductal carcinoma in situ. J. Natl. Cancer Inst.107, djv263 (2015).

[17] Morrow, M. & Katz, S. J. Addressing overtreatment in DCIS: what should physicians do now? J. Natl. Cancer Inst. 107, djv290 (2015).

[18] Fisher, E. R., Dignam, J., Tan-Chiu, E., Costantino, J., Fisher, B., Paik, S. et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86, 429–438 (1999).

[19] Elshof, L. E., Schmidt, M. K., Rutgers, E. J. T., van Leeuwen, F. E., Wesseling, J. & Schaapveld, M. Cause-specific mortality in a population-based cohort of 9799 women treated for ductal carcinoma in situ. Ann. Surg. 267, 952–958 (2017).

[20] Ganz, P. A. Quality-of-life issues in patients with ductal carcinoma in situ. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2010, 218–222 (2010).

[21] Hawley, S. T., Janz, N. K., Griffith, K. A., Jagsi, R., Friese, C. R., Kurian, A. W. et al. Recurrence risk perception and quality of life following treatment of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 161, 557–565 (2017).

[22] Ruddy, K. J., Meyer, M. E., Giobbie-Hurder, A., Emmons, K. M., Weeks, J. C., Winer, E. P. et al. Long-term risk perceptions of women with ductal carcinoma in situ. Oncologist18, 362–368 (2013).

[23] Liu, Y., Pérez, M., Schootman, M., Aft, R. L., Gillanders, W. E., Ellis, M. J. et al. A longitudinal study of factors associated with perceived risk of recurrence in women with ductal carcinoma in situ and early-stage invasive breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 124, 835–844 (2010).

[24] van Gestel, Y. R. B. M., Voogd, A. C., Vingerhoets, A. J. J. M., Mols, F., Nieuwenhuijzen, G. A. P., van Driel, O. J. R. et al. A comparison of quality of life, disease impact and risk perception in women with invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ. Eur. J. Cancer 43, 549–556 (2007).

[25] Partridge, A., Adloff, K., Blood, E., Dees, E. C., Kaelin, C., Golshan, M. et al. Risk perceptions and psychosocial outcomes of women with ductal carcinoma in situ: longitudinal results from a cohort study. J. Natl. Cancer Inst. 100, 243–251 (2008).

[26] Davey, C., White, V., Warne, C., Kitchen, P., Villanueva, E. & Erbas, B. Understanding a ductal carcinoma in situ diagnosis: patient views and surgeon descriptions. Eur. J. Cancer Care 20, 776–784 (2011).

[27] https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2427491

[28] Comparison of operative versus medical endocrine therapy for low risk DCIS: the COMET Trial. http://www.pcori.org/research-results/2016/comparison-operative-versus-medical-endocrine-therapy-low-risk-dcis-comet.

[29] Hwang, E. S., Hyslop, T., Lynch, T., Frank, E., Pinto, D., Basila, D. et al. The COMET (Comparison of Operative to Monitoring and Endocrine Therapy) Trial: a phase III randomized trial for low-risk ductal carcinoma in situ (DCIS). BMJ Open 9, e026797 (2019).

[30] Francis, A., Thomas, J., Fallowfield, L., Wallis, M., Bartlett, J. M., Brookes, C. et al. Addressing overtreatment of screen detected DCIS; the LORIS trial. Eur. J. Cancer 51, 2296–2303 (2015).

[31] Elshof, L. E., Tryfonidis, K., Slaets, L., van Leeuwen-Stok, A. E., Skinner, V. P., Dif, N. et al. Feasibility of a prospective, randomised, open-label, international multicentre, phase III, non-inferiority trial to assess the safety of active surveillance for low risk ductal carcinoma in situ - The LORD study. Eur. J. Cancer 51, 1497–1510 (2015).

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Inefficacité de la mammographie de dépistage pour détecter les cancers les plus graves

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2770959

publiée le 25 septembre 2020 ;

Saroj Niraula, MD, MSc1,2Natalie Biswanger, BSc3PingZhao Hu, PhD4; et alPascal Lambert, MSc2Kathleen Decker, PhD2,5

  • 1 Section d'oncologie médicale et d'hématologie, Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
  • 2 Institut de recherche en oncologie et hématologie, CancerCare Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
  • 3 Programme de dépistage du cancer, CancerCare Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
  • 4 Département de biochimie et de génétique médicale, Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
  • 5 Département des sciences de la santé communautaire, Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

Synthèse Dr C.Bour

Objectif de l'étude   

Evaluer les différences et les similitudes des caractéristiques et les résultats des cancers du sein détectés par le dépistage mammographique par rapport à ceux détectés entre les mammographies de dépistage (c'est à dire les cancers d'intervalle) chez les femmes participant à un programme de dépistage.

Résultats de l'étude

 Dans cette étude de cohorte portant sur 69 025 femmes, les cancers du sein d'intervalle représentaient un quart des cancers du sein chez les femmes soumises au dépistage systématique, et étaient 6 fois plus susceptibles d'être de grade III (haut grade) et présentaient 3,5 fois plus de risques de décès par cancer du sein par rapport aux cancers détectés lors du dépistage.

Interprétation :   

L'hétérogénéité du cancer du sein contredit l'hypothèse selon laquelle la mammographie de dépistage sous sa forme actuelle est efficace. D'autres stratégies en dehors de la mammographie de dépistage sont nécessaires pour prévenir, détecter et éviter les vrais cancers qui tuent, à savoir les cancers du sein d'intervalle, ratés par le dépistage et plus mortels.

Explication :

Le cancer du sein ne suit pas le schéma linéaire est mécanique qu'on lui supposait.

L'histoire naturelle du cancer

L'hypothèse d'un cancer maîtrisable parce qu'on l'aura débusqué tout petit paraît intuitive, elle est flatteuse, mais contredite par l'observation (cas cliniques, études d'autopsies). En matière de dépistage du cancer du sein, on a à faire encore de nos jours à une véritable croyance, sous-tendue par des mantras répétés à l'envi comme "le cancer peut frapper à toutes les portes", "plus petit c'est mieux c'est", "prévenir c'est guérir". L'est-ce vraiment ?

Ces poncifs se basent sur une théorie linéaire et mécaniciste de l'histoire naturelle du cancer.

On pense que le cancer évolue de façon inéluctable selon un schéma tout tracé. Cellule cancéreuse, puis nodule, puis gros nodule, puis envahissement loco-régional puis métastases avec décès inéluctable.

Mais la réalité est bien plus complexe. :

Petit ne signifie pas pris à temps, il peut s'agir simplement d'un cancer quiescent, peu ou jamais évolutif, régressif même, qu'on aura débusqué lors du dépistage mais qui n'aurait jamais tué.

Ou au contraire, il peut être déjà métastatique au moment de son diagnostic alors que de petite taille ou parfois même occulte.

Gros ne signifie pas pris trop tard, mais simplement le fait d'un cancer véloce qui sera gros au moment du diagnostic parce qu'à croissance rapide. En général ces lésions sont en moyenne plus agressives c'est vrai, mais ce n'est pas absolu. De volumineux cancers chez des femmes âgées renonçant à consulter peuvent avoir des répercussions locales importantes comme des érosions à la peau ou des rétractions importantes, mais sans avoir essaimé à distance. Nous voyons tous les jours ces cas en consultation que nous jugeons "paradoxaux".

Tous les cancers n'évoluent pas et la majorité ne devient pas métastatique, ils peuvent stagner, régresser, avancer tellement lentement que la patiente décèdera d'autre chose avant.

On le voit, l'histoire naturelle du cancer du sein n'obéit pas à la théorie pré-établie, au modèle intellectuel qui correspond à ce que les théoriciens ont opportunément imaginé pour coller à leur vision simpliste.

Voir la présentation destinée aux femmes que je présentée lors de diverses réunions d'information.

Lire aussi ceci pour bien comprendre : https://cancer-rose.fr/2017/06/10/les-petits-cancers-du-sein-sont-ils-bons-parce-quils-sont-petits-ou-parce-quils-sont-bons/

Ici les auteurs aboutissent à cette conclusion : beaucoup des petites tumeurs détectées de façon excessive par le dépistage ont un très bon pronostic en raison d'une croissance intrinsèquement lente, qui fait qu'elles n'ont pas vocation à devenir de grosses tumeurs et qu'elles sont de par nature favorables. Ce sont elles qui constituent un surdiagnostic résultant directement de l'activité de dépistage. Elles ne se développeront pas assez pour être dangereuses.

A l'inverse, les tumeurs de grande taille, responsables des décès et le plus souvent à pronostic défavorable le sont aussi d'emblée, elles échappent malheureusement à la détection mammographique en raison d'une cinétique de croissance trop rapide.

Une étude antérieure analogue :

L'étude de cohorte de Sarauj Niraula et col. n'est pas sans rappeler la très importante et exhaustive étude de Pr.Autier. Le dépistage mammographique : un enjeu majeur en médecine 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804917313850

Un chapitre dans cette revue d'envergure concerne la particularité des cancers détectés lors du dépistage mammographique, qui sont des cancers moins agressifs et de meilleur pronostic ; ce sont ceux qui sont "sélectionnés" par le dépistage, dont la moitié seraient des surdiagnostics, des diagnostics inutiles qui n'auraient jamais tué leur porteuse..

La mammographie présente une sensibilité élevée pour les cancers canalaires in situ par exemple, et une sensibilité relativement faible pour certains cancers agressifs comme le cancer du sein ‘triple négatif ‘ . La mammographie ne détecte pratiquement pas  les carcinomes lobulaires in situ ou invasifs qui représentent 8-14% de tous les cancers du sein. Les carcinomes lobulaires s’infiltrent dans les tissus sans former de masses, ce qui rend difficile leur détection par mammographie.

Comparativement aux cancers d’intervalle, c.à d. ceux qui progressent vite entre deux mammographies, échappent au dépistage et qui présentent des caractéristiques agressives, les cancers invasifs détectés par mammographie présentent, eux, les caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques de tumeurs moins agressives. De plus, après examen des caractéristiques de ces tumeurs et de l’extension de la maladie au moment du diagnostic, le risque de mourir d’un cancer du sein dépisté est inférieur au risque de décéder d’un cancer d’intervalle..

Les auteurs de cette étude écrivaient encore que les cancers d’intervalle étaient similaires aux cancers du sein diagnostiqués en l’absence du dépistage. 

Alors, si les cancers d’intervalle sont similaires aux cancers diagnostiqués en l’absence de tout dépistage, et si les cancers dépistés ont en moyenne un meilleur pronostic que les cancers d’intervalle, il s’ensuit logiquement qu’une proportion de cancers dépistés sont des cancers non mortels qui n’auraient jamais été symptomatiques durant la vie de la femme. Ces lésions ont les caractéristiques morphologiques de cancer au microscope, mais seraient restées asymptomatiques au cours de la vie de la femme si le dépistage n’avait pas eu lieu. 

Les auteurs ajoutent : "Le surdiagnostic du cancer correspond à l’excès de cancers chez les femmes invitées au dépistage divisé par le nombre total de cancers qui auraient été diagnostiqués en l’absence de dépistage (sur une population de même profil, de même tranche d’âge, sans dépistage)."

"Si on calcule le surdiagnostic en utilisant le nombre de cancers détectés au dépistage comme dénominateur, alors pour 100 cancers du sein dépistés par dépistage, 30 à 50 seraient surdiagnostiqués."

Notre conclusion

On voit bien que le cancer du sein est une maladie très hétérogène;  des cancers indolents avec probabilité de meilleurs résultats de guérison sont facilement détectés par la mammographie de dépistage, augmentant abusivement l'incidence globale du cancer du sein, donnant l'illusion qu'il y en a toujours davantage alors que c'est ce procédé de santé publique qui les génère. Et donnant aussi l'illusion que le taux de guérison s'améliore, alors que tous ces cancers n'auraient jamais tué leur hôte. Bon nombre des formes agressives et mortelles de cancers du sein passent en revanche inaperçues à la mammographie ou se développent dans l'intervalle entre les mammographies. 

L'amélioration des décès par cancer du sein et de la mortalité globale de la population nécessite d'autres stratégies, en particulier une meilleure connaissance de l'histoire naturelle du cancer, ce qui suppose de revenir aux études fondamentales sur les modèles de croissance des cancers.

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Le mépris flagrant du consentement éclairé dans le dépistage

Résumé Dr C.Bour, 18 septembre 2020

Le mépris flagrant du consentement approprié se poursuit dans les programmes de dépistage

BMJ: first published as 10.1136/bmj.m3592 on 17 September 2020.
BMJ 2020;370:m3592
Published: 17 September 2020
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3592

Hazel Thornton est chercheure en science de la santé à l'Université de Leicester.

Elle a obtenu un doctorat en sciences de l'Université de Leicester pour sa contribution à la médecine et aux soins aux patients. Le prix fait suite à son travail pour défendre les causes des patients et changer les perceptions au sein de la recherche médicale et de la communauté des soins de santé.

Le BMJ publie sa lettre ayant pour sujet le consentement éclairé des patients souvent bafoué, alors que c'est un droit et un enjeu éthique majeur.

Hazel Thornton fait référence à une publication de Helen Haskell[1] [2], fondatrice de Mother Against Medical Errors, qui rapporte les critiques sévères du "rapport Cumberlege"[3] sur le système de santé britannique, jugé " disjoint, compartimenté, non-répondant et sur la défensive".

Dans ce rapport est pointé du doigt le manquement au consentement éclairé des patients en santé, dont le non-respect est une violation des droits de la personne selon la déclaration de Helsinki[4].

Ce qui est très préoccupant, c’est « le témoignage de centaines de patients qui ont signalé un manque de consentement éclairé ». Alors que les professionnels de la santé sont censés : « travailler en partenariat avec les patients pour prendre de bonnes décisions cliniques", ce qui est " au cœur des bonnes pratiques médicales. »

Consentement éclairé et dépistage

Hazel Thornton dit dans sa lettre au BMJ (citations traduites) :

Les personnes asymptomatiques, aussi, sont la cible des professionnels de la santé en médecine préventive. Les interventions médicales utilisées pour le dépistage ne sont pas sans risque de préjudice; il faut donc obtenir le consentement éclairé approprié.

Bafouer les quatre principes fondamentaux de l’éthique médicale — l’autonomie, la bienfaisance, la non-malfaisance (ne pas nuire) et la justice — ne doit pas rester impuni. Il est incroyable de constater qu’au XXIe siècle, on continue de faire preuve d’un mépris flagrant à l’égard du droit au consentement. Deux exemples le démontrent clairement.

Le premier est une expérience visant à déterminer les effets de la manipulation des informations d’invitation fournies à environ 6000 femmes asymptomatiques de la province de Messine, en Sicile, « pour accroître l’adoption » de leur programme de dépistage du cancer du sein.[5]

Le deuxième est l’essai AgeX du programme de dépistage du cancer du sein du NHS du Royaume-Uni, qui a débuté en juin 2009 et a été annoncé comme « susceptible d’être le plus grand essai contrôlé randomisé jamais entrepris dans le monde », recrutant des millions de femmes. Les efforts pour contester cet essai clinique, avec son processus de consentement imparfait, ont rencontré des attitudes « cloisonnées, ne donnant pas de réponse, et défensives. »[6] [7]

Mme Haskell dit : « Comment changer cela demeure un problème non résolu. Il y a eu des enquêtes, des rapports et des recommandations au fil des ans, mais les questions fondamentales entourant le pouvoir, la justice et la compassion sont toujours d’actualité. »

Que peut-on faire pour mettre fin à ces abus flagrants du droit au consentement éclairé et s’attaquer au manque d’engagement ?

Réflexions Cancer Rose

Nous sommes bien entendu amenés à tirer le parallèle avec l'essai clinique européen MyPEBS sur un dépistage individualisé du cancer du sein.

Nous avons déjà relaté ses multiples manquements que nous avons dénoncés dans une lettre commune de 4 collectifs défendant l'indépendance et l'intégrité en santé, lettre relayée entre autres dans le BMJ.

Compte rendu détaillé avec les retours presse ici : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2020/02/23/une-lettre-ouverte-de-quatre-collectifs-europeens/

Les participantes à cette étude MyPEBS se voient bien délivrer une brochure dite de consentement. Le problème est qu'elle n'est pas conforme à la loi qui demande à ce que ce consentement soit sur la base d'une information loyale, claire, complète, impartiale.

Nous avons résumé nos préoccupations sur la brochure pour l'étude MyPEPS ici : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/03/10/une-brochure-dinformation-conforme-a-la-loi/

Le surtraitement n'est pas évoqué, le surdiagnostic indiqué à sa fourchette la plus basse.

Le Dr Vincent Robert, statisticien, partage d'ailleurs les mêmes interrogations sur son site dédié à la critique de cet essai très discutable, dont il analyse les divers défauts (le point 4 porte sur l'information de la brochure) ici : http://www.mypebs-en-questions.fr/problemes.php

Nous nous posons, en guise de conclusion, les mêmes questions que Hazel Thornton :

Après la concertation scientifique et citoyenne française, qui revendique une information loyale et complète [8], combien de lois, de déclarations, de rapports et d'enquêtes devrons-nous espérer pour obtenir ce qui est fondamental en santé : le droit à une information et au consentement éclairé pour le patient, un engagement ferme et solide des autorités sanitaires et des gouvernements pour garantir ce droit au patient.

Références


[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763955/

[2] https://patientsafetymovement.org/advocacy/patients-and-families/patient-advocates/helen-haskell/Fondatrice de Mothers Against Medical Error

[3] Haskell H. Cumberlege review exposes stubborn and dangerous flaws in healthcare. BMJ 2020;370:m3099.
doi: 10.1136/bmj.m3099 pmid: 32763955

[4] World Medical Association. Declaration of Helsinki. https://www.wma.net/fr/policies-post/declaration-dhelsinki-de-lamm-principes-ethiques-applicables-a-la-recherche-medicale-impliquant-des-etres-humains/

[5] Etude italienne sur la manipulation des femmes, nous en parlons ici : https://cancer-rose.fr/2020/09/02/manipulation-de-linformation-sur-le-depistage-du-cancer-du-sein-comme-thematique-scientifique/

[6] Bewley S, Blennerhassett M, Payne M. Cost of extending the NHS breast screening age range in England. BMJ 2019;365:l1293.
doi: 10.1136/bmj.l1293 pmid: 30971394

[7] Nous parlions de cet essai ici : https://cancer-rose.fr/2019/04/10/3924-2/ et ici : https://cancer-rose.fr/2020/08/27/arret-du-plus-important-essai-clinique-sur-le-depistage-du-cancer-du-sein-au-royaume-uni/

[8] https://cancer-rose.fr/2016/12/15/nouvelles-du-front-premiere-manche/

Voir à la fin de l'article le résumé des demandes des citoyennes en rouge, le premier point portant sur la qualité de l'information.

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