Auteurs : Philippe Autier, Matthieu Boniol *

Résumé, C.Bour

3 janvier 2018

*Institut universitaire de Strathclyde de la Santé publique mondiale à l’IPRI, Institut européen de recherche Prévention, Espace Européen, Bâtiment G, Allée Claude Debussy, 69130 Lyon Ecully, France

*Institut international de recherche en prévention (iPRI), 95 Cours Lafayette, 69006 Lyon, France

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804917313850

Dans cette publication à paraître dans le European Journal of Cancer de février, les auteurs dressent un bilan complet du dépistage mammographique sous plusieurs aspects : efficacité, critères d’évaluation de son efficacité, aspect économique, surdiagnostic, surtraitement, critique de la méthodologie des études qui ont fondé les premières campagnes, histoire naturelle de la maladie, dépistage, femmes à haut risque etc… et ils effectuent une comparaison avec les dépistages qui, selon eux, sont efficaces en terme de réduction de mortalité, à savoir le cancer du col de l’utérus et celui du colon, afin d’analyser pourquoi en matière de cancer du sein le dépistage s’est soldé par l’échec que nous connaissons aujourd’hui.

Une comparaison est présentée également avec le cas du dépistage du neuroblastome, qui s’est achevé dans une impasse analogue à celle du dépistage du cancer du sein, en raison de similitudes des caractéristiques épidémiologiques du dépistage de ce cancer.

Les points forts

• Après 20 à 30 ans de dépistage par mammographie, les taux d’incidence du cancer du sein avancé et métastatique sont demeurés stables.
• Les taux de mortalité par cancer du sein n’ont pas diminué plus rapidement dans les régions où la mammographie de dépistage est en place, depuis la fin des années 1980.
• Un tiers à la moitié des cancers du sein détectés par mammographie n’auraient pas été symptomatiques durant la vie (surdiagnostic).
• Les essais randomisés de dépistage du cancer du sein ont adopté des méthodes distinctives qui ont conduit à exagérer l’efficacité du dépistage.
• L’influence du dépistage par mammographie sur la mortalité diminue avec l’efficacité croissante des thérapies contre le cancer.

Deux indicateurs d’efficacité d’un dépistage

Les méthodes d’évaluation de l’efficacité du dépistage du cancer reposent sur :

• la surveillance des taux d’incidence ajustés selon l’âge des cancers avancés qui devraient diminuer après l’introduction du dépistage.
• les taux de mortalité spécifiques au cancer devraient diminuer plus rapidement dans les zones où le dépistage est effectué que dans les zones où les niveaux de dépistage sont inférieurs, mais où la prise en charge des patients est similaire.

Or l’accumulation des données épidémiologiques montre que dans les populations où le dépistage par mammographie est largement répandu depuis longtemps, l’incidence des cancers avancés n’a connu que peu ou pas de diminution, et que les réductions de la mortalité par cancer du sein sont similaires dans les régions à introduction précoce et forte pénétration du dépistage comme dans les zones présentant une introduction tardive et une faible pénétration du dépistage. Les réductions des taux de mortalité par cancer sur les différents essais randomisés devaient être proportionnelles aux réductions des taux des cancer avancés, ce qui n’a pas été le cas, de plus nous sommes devant un problème inattendu de surdiagnostic important avec comme corollaire un surtraitement, comme le prouve l’augmentation du taux des mastectomies radicales constaté dans de nombreux pays. (voir 12 études sur la non-diminution des cancers avancés [1].

Parallélisme avec l’histoire du neuroblastome :

Le dépistage du neuroblastome chez les enfants a été abandonnée au début des années 2000 parce que ces deux critères d’efficacité n’étaient pas remplis. En outre, le surdiagnostic – c’est-à-dire la détection de neuroblastomes occultes non évolutifs qui n’auraient pas mis en danger le sujet au cours de sa vie – est une conséquence indésirable majeure du dépistage.

l’image épidémiologique du dépistage mammographique ressemble étroitement à celle du dépistage du neuroblastome.

Bilan des premiers essais, les études

Les défenseurs du dépistage du cancer du sein ont favorisé les études qui donnaient des résultats compatibles avec les résultats des premiers essais (essai de New York [2]et des deux comtés suédois [3]), tout en minimisant le surdiagnostic. Ces essais n’avaient jamais été contestés, mais une ré-évaluation effectuée par les auteurs de cette publication montre des problèmes majeurs (4 essentiellement) de méthodologie, qui permettait aux défenseurs du dépistage une surestimation notable du bénéfice en terme de réduction de mortalité et une minimisation du surdiagnostic.

Des études dites IBM [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] (basées sur l’incidence de la mortalité par cancer du sein) comparaient la mortalité par cancer du sein dans les populations dépistées et non dépistées sur une période donnée. Ces études basées sur l’incidence de la mortalité par cancer du sein et sur les études cas-témoins ont été ensuite utilisées pour évaluer l’efficacité du dépistage. Mais elles sont entachées de contradictions.

Elles comportaient un fort biais « écologique » et ne correspondaient pas aux critères méthodologiques définis par le Manuel du CIRC publié en 2002 [12]. Des ajustements sont nécessaires dans ces études (sur le lead time et sur l’augmentation de l’incidence du cancer du sein), de plus deux études IBM norvégiennes qui étaient les plus conformes ^{réf 4,8} aux critères du CIRC n’ont trouvé aucune influence significative de la mammographie de dépistage sur le risque de décès par cancer du sein.

Deux contradictions se font jour : comment le dépistage peut-il être efficace lorsque, dans les populations où la plupart des femmes ont participé à la mammographie de dépistage pendant des décennies, les taux d’incidence des cancers du sein avancés n’ont pas du tout ou modérément diminué ? Les promoteurs de dépistage ont néanmoins tenté de montrer que de telles baisses des taux de cancer avancés sont effectivement observées, mais les méthodologies ne sont pas appropriées. Une autre contradiction est l’impossibilité de concilier les étonnantes réductions de mortalité mises en avant, de 25 à 31% de la mortalité par cancer du sein, avec l’absence de réduction réelle observée de la mortalité par cancer du sein dans les pays qui ont rapidement adopté le dépistage de masse.

Un autre problème non élucidé est l’histoire naturelle du cancer. Chaque petit cancer du sein asymptomatique détecté lors du dépistage ne devient pas automatiquement un cancer du sein avancé symptomatique. Et un cancer grave de haut grade n’est pas issu d’un petit dont l’anticipation eut évité sa gravité. Malheureusement, les données actuelles indiquent que la capacité de la mammographie de dépistage est limitée pour détecter ces cancers du sein de stades plus avancés. Nous ignorons les schémas de croissance du cancer du sein et des mécanismes impliqués dans la propagation métastatique, contrairement à un principe fondamental avant toute mise en place d’un dépistage, à savoir que l’histoire naturelle de la maladie, y compris le développement de la maladie latente à la maladie déclarée, doit être bien connue».

Résumons :

Les premiers essais suédois ont surestimé les réductions de la mortalité par cancer du sein associées au dépistage, en partie à cause de biais dans les analyses statistiques, certains sciemment comme la sous-déclaration du cancer du sein dans les groupes sélectionnés. D’autre part de nombreux modèles supposaient que si le dépistage n’avait pas lieu, la majorité des cancers asymptomatiques détectés par dépistage auraient évolué vers des cancers avancés symptomatiques. L’accumulation de données démographiques dans des populations bien sélectionnées infirme la pertinence de ces modèles initialement admis, basés sur une évolution linéaire de la maladie. Les promoteurs du dépistage ont volontairement répudié des études qui ne montraient pas de déclin de la mortalité à l’instar du Groupe Euroscreen convoqué par le CIRC pour une évaluation du dispositif en 2015 [13].

Mais depuis, bien des études majeures, indépendantes et de grande ampleur (de Harding aux USA 2015 [14] [15] ou d’impact de Bleyer et Miller[16] [17] ) ont rajouté d’autres preuves d’une efficacité du dépistage par mammographie contestable, mineure, en tous les cas ne correspondant pas à ce qui était escompté.

L’exemple des Pays Bas 

étude Autier, Pays Bas

analyse étude Pays Bas

Aux Pays-Bas, à partir de 1988, le programme national de dépistage du cancer du sein a invité les femmes de 50 à 75 ans à subir un dépistage mammographique bisannuel avec une participation des femmes toujours importante, aux environ de 80%. Malgré une participation élevée au dépistage pendant 23 ans, l’incidence des cancers du sein de stade II-IV n’a pas changé au fil du temps chez les femmes de 50 ans et plus, allant de 168 pour 100 000 en 1989 à 166 pour 100 000 en 2012.

Le programme de dépistage mammographique hollandais n’aura eu qu’un effet marginal sur la mortalité par cancer du sein.

On retrouve des résultats analogues dans d’autres études (Europe, USA, Australie) ; de plus aucune association n’a été trouvée entre l’ampleur des tendances à la baisse de la mortalité par cancer du sein et le moment de la mise en œuvre du dépistage par mammographie dans les différents États des États-Unis comme l’atteste l’étude d’impact de Bleyer et Miller ^{réf 16 17}.

Selon les auteurs, les études de population utilisant divers modèles fourniraient des preuves convaincantes que ce sont plutôt les progrès thérapeutiques qui ont une influence favorable sur la mortalité par cancer du sein.

Particularité des cancers détectés lors du dépistage mammographique, des cancers moins agressifs et de meilleur pronostic sont sélectionnés.

La mammographie présente une sensibilité élevée pour les cancers canalaires in situ par exemple et une sensibilité relativement faible pour certains cancers agressifs comme le cancer du sein ‘triple négatif ‘ [18] [19]. La mammographie ne détecte pratiquement pas  les carcinomes lobulaires in situ ou invasifs qui représentent 8-14% de tous les cancers du sein [20] . Les carcinomes lobulaires s’infiltrent dans les tissus sans former de masses, ce qui rend difficile leur détection par mammographie.

Comparativement aux cancers d’intervalle, c.à d. ceux qui progressent vite entre deux mammographies et qui présentent des caractéristiques agressives, les cancers invasifs détectés par mammographie présentent, eux, les caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques de tumeurs moins agressives. De plus, après examen des caractéristiques de ces tumeurs et de l’extension de la maladie au moment du diagnostic, le risque de mourir d’un cancer du sein dépisté est inférieur au risque de décéder d’un cancer d’intervalle. [21] [22] [23].

Ainsi, le fait qu’un cancer du sein ait été détecté par mammographie est en soi un bon facteur pronostique. Par conséquent, la méthode de détection doit être considérée pour estimer le pronostic d’un patient [24].

Les lésions « précurseurs »

Le modèle chronologique d’étapes successives décrit assez bien la progression du tissu normal vers la lésion bénigne puis vers la tumeur maligne qu’on observe dans la majorité des cancers colorectaux et cervicaux. On pensait que le modèle s’appliquerait également à d’autres cancers, y compris au cancer du sein.

Cependant, les observations épidémiologiques et cliniques, telles que l’incidence stable du cancer du sein métastatique (c.-à-d. stade IV) dans des populations bien dépistées, remettent en question la validité de ce modèle pour décrire l’évolution naturelle de nombreux cancers du sein. Ces observations concordent plutôt avec l’hypothèse d’une « palette de cancers » selon laquelle les cancers du sein consisteraient en un ensemble de lésions malignes très hétérogènes dans leur capacité à envahir les tissus environnants et à métastaser vers les ganglions lymphatiques ou vers les organes distants.[25]

La plupart de ces lésions constitueraient un réservoir de tumeurs asymptomatiques qui resteraient indolentes ou se développeraient lentement, avec une progression peu fréquente vers une maladie symptomatique. En raison de leur longue période infra-clinique détectable (c’est-à-dire le temps de séjour sans signe clinique dans le sein), ces lésions seraient les principales découvertes par la mammographie de dépistage et d’autres techniques d’imagerie du sein [26].

À l’autre extrémité de la palette, les tumeurs à fort potentiel métastatique se développeraient rapidement et des métastases seraient déjà présentes dans les ganglions lymphatiques et les organes distants lorsque la tumeur est dépistée.[27]

En raison de leur courte durée de séjour du cancer d’évolution rapide et agressif, la fenêtre d’opportunité pour sa détection avant sa propagation métastatique serait très étroite.

Le grade, la taille et le stade pourraient refléter le potentiel malin intrinsèque d’un cancer. Puisque les cancers de haut grade se développent et métastasent rapidement, leur taille au diagnostic est généralement plus grande que celle des cancers de bas grade qui se développent lentement et ne sont pas destinés à métastaser.

Surdiagnostic

Le surdiagnostic du cancer correspond à l’excès de cancers chez les femmes invitées au dépistage divisé par le nombre total de cancers qui auraient été diagnostiqués en l’absence de dépistage (sur une population de même profil, de même tranche d’âge, sans dépistage).

Un surdiagnostic survient chez les femmes participant au dépistage.

Si on calcule le surdiagnostic en utilisant le nombre de cancers détectés au dépistage comme dénominateur, alors pour 100 cancers du sein dépistés par dépistage, 30 à 50 seraient surdiagnostiqués.[28] [29]

Une observation intéressante est que les cancers d’intervalle ne sont pas plus mortels comparativement aux cancers du sein diagnostiqués en l’absence du dépistage, et ils n’ont pas non plus de caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques plus agressives. [30] [31] 

Si les cancers d’intervalle sont similaires aux cancers diagnostiqués en l’absence de tout dépistage, et si les cancers dépistés ont en moyenne un meilleur pronostic que les cancers d’intervalle, il s’ensuit logiquement qu’une proportion de cancers dépistés sont des cancers non mortels qui n’auraient jamais été symptomatiques durant la vie de la femme. Ces lésions ont les caractéristiques morphologiques de cancer au microscope, mais seraient restées asymptomatiques au cours de la vie de la femme si le dépistage n’avait pas eu lieu. Ce phénomène est appelé «surdiagnostic», est mis en évidence en premier lieu par l’expérience d’Oslo en comparant un groupe de femmes non dépistées à un groupe de femmes dépistées, dans lequel on a recueilli 22% de cancers en excès (NDLR, Zahl P-H, Gøtzsche PC, mæhlen J. Natural history of breast cancers detected in the Swedish mammography screening programme: a cohort study. The Lancet Oncology. 2011 Nov;12(12):1118–24.).

Les premières évaluations, celle canadienne de Miller [32] et celle d’Oslo [33] ne tenaient compte uniquement que des cancers invasifs seuls, sans chiffrage des cancers in situ. Or cette catégorie est également très pourvoyeuse de surdiagnostic, d’autant qu’on sait que leur traitement n’empêche ni la survenue de cancers invasifs, ni ne réduit leur récidive (voir chapitre suivant sur les CIS).

La baisse soudaine de l’incidence en 2002 a coïncidé avec l’abandon massif du traitement hormonal substitutif après la publication de l’essai Women’s Health Initiative [34]. L’incidence du CCIS chez les femmes âgées de 50 ans et plus est passée de 10 pour 100 000 dans les années 1980 à environ 90 pour 100 000 dans les années 2000. L’incidence excédentaire en 2008 aux États-Unis a été estimée à 31% de tous les cancers du sein diagnostiqués, constitués principalement de CCIS et de cancers de stade I. [35]

Si une grande proportion des cancers du sein excédentaires diagnostiqués après 1986 était due à des progrès dans le diagnostic, on aurait dû alors observer des baisses proportionnelles des taux d’incidence chez les femmes plus âgées.

Le dépistage par mammographie ou par d’autres modalités d’imagerie détecte préférentiellement ces lésions non ou peu agressives. C’est par exemple le cas de la plupart des CCIS de bas grade, mais aussi des lésions épithéliales atypiques. L’évolution naturelle de ces lésions est mal connue. Mais, dans l’hypothèse qu’un cancer se développe plus tard, les médecins sont enclins à traiter la plupart de ces anomalies.

Les CIS (carcinomes in situ)

Ils représentent un surdiagnostic parce que ces lésions sont traitées malgré la mauvaise connaissance que nous avons de leur évolution à long terme. Les essais et études montrent que la plus grande détection de CIS n’a pas contribué à la réduction de la mortalité par cancer du sein. Avant l’ère du dépistage, le CIS représentait moins de 5% de tous les cancers du sein. Dans les régions où la mammographie de dépistage est répandue, 15 à 20% des cancers du sein sont des CIS.[36]

De plus on manque d’un réel consensus parmi les anatomo-pathologistes pour le classement de ces lésions lors des biopsies, avec une tendance à les surclasser dans des catégories de pronostic plus défavorables, de peur de sous-estimer une maladie.[37]

la plupart des CIS sont des précurseurs non obligatoires du cancer invasif, car l’augmentation spectaculaire de leur détection suivie de leur ablation chirurgicale n’a pas été suivie de baisses proportionnelles de l’incidence des cancers invasifs [38] [39] .

Les conséquences à long terme du surtraitement peuvent mettre la vie des femmes en danger. Par exemple, la radiothérapie faite sur ces lésions semble incapable de réduire le risque de décès par cancer du sein, mais elle est associée à une augmentation dose-dépendante (10-100% sur 20 ans) du taux d’événements coronariens majeurs.[40]

Le surdiagnostic a également un effet perturbateur considérable sur l’interprétation des résultats cliniques exprimés en pourcentages (au lieu de taux bruts) ou en tant que survie globale (au lieu des taux de mortalité ou de survie spécifique au stade), améliorant artificiellement ces données qui ne reflètent en aucun cas l’efficacité d’un dépistage.

Surtraitement, les mastectomies

Dans les essais randomisés, les taux de mastectomie radicale étaient les plus élevés chez les femmes invitées au dépistage. Aux Pays-Bas et au Royaume-Uni, les taux de mastectomie radicale ont augmenté dans les années qui ont suivi l’introduction des programmes de dépistage. Aux Etats-Unis, un rebond du taux de mastectomies radicales a été observé depuis 2005. [41] [42] [43] [44] [45] [46]

La reprise des mastectomies radicales a été encouragée par l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) préopératoire pour évaluer l’étendue du cancer et rechercher des lésions malignes dans le sein controlatéral ou de multifocalité. L’IRM tend à découvrir des foyers cancéreux satellites, mais le devenir clinique de ces foyers est inconnu. Les examens multiples attestent de la balance bénéficerisque défavorable de l’IRM préopératoire.[47] [48]

NDLR : voir notre étude sur les mastectomies en France, publiée dans le numéro d’octobre 2017 de la Revue Médecine, à retrouver ici :

Etude dans Médecine/oct 2017

Avec l’analyse ici : analyse étude CR

L’effet du traitement

Une étude récente de Pr Autier suggère que l’accessibilité aux traitements adjuvants et chimiothérapeutiques efficaces modifie la réduction du risque de décès par cancer du sein initialement rapportée par les essais randomisés. [49]

En conséquence, le nombre de femmes nécessaires à dépister pour retrouver un décès évité par cancer du sein augmente avec l’arrivée de traitements efficaces.

Autrement dit, la capacité de réduire la mortalité par cancer du sein imputable aux traitements rend d’autant plus négligeable et inexistante celle du dépistage et il faudra dépister encore plus de femmes pour parvenir à dégager un décès évité qui le serait par le fait qu’on ait dépisté plutôt que par le fait des traitements disponibles.

Le déséquilibre entre l’efficacité du dépistage et le surdiagnostic augmente l’existence de traitements puissants à réduire à eux seuls la mortalité par cancer du sein.

Critique de la technique

Une lecture critique de la littérature démontre rapidement que la plupart des études sont basées sur des conceptions à court terme axées sur la capacité des différentes technologies de détecter des lésions asymptomatiques étiquetées «cancer» après l’étude sous microscopie. En outre, de nombreuses études ont malheureusement considéré des pourcentages de lésions selon la taille, ou des pourcentages de stades plus favorables des cancers détectés, et ont rapporté aux statistiques de survie globale. Ces résultats ne sont pas adéquats pour évaluer l’efficacité du dépistage, puisque nous avons vu que la sur-détection concerne plus favorablement les bas stades, et augmente artificiellement les taux de survie par la découverte de lésions qui de toute façon n’auraient pas été létales.

Ces taux de détection plus élevés ne se traduisent malheureusement pas moins de cancers du sein avancés ou moins de décès par cancer du sein. L’accent mis sur les taux de détection, même dans le cadre d’essais randomisés peut simplement révéler la plus grande capacité d’une méthode de détection particulière à puiser dans le réservoir des tumeurs progressant lentement ou progressant, à sélectionner ces lésions-là, selon l’adage du «plus vous cherchez, plus vous trouvez»[50]

La transition de la mammographie analogique à la mammographie numérique n’a pas été suivie par une diminution du taux des cancers d’intervalle ou des cancers du sein avancés, alors qu’elle a augmenté les de faux positifs, du surdiagnostic et des coûts, principalement en raison de la détection accrue des CIS.[51]

La priorité devrait être donnée aux études qui peuvent démontrer que l’utilisation d’une nouvelle technique de dépistage pourra réellement réduire l’incidence des cancers d’ intervalle ou de stade avancé, au prix de taux de rappel et de biopsie acceptables, et d’un surdiagnostic limité.

Ce qui se passe ailleurs, les politiques de santé publique

Le Swiss Medical Board a conclu que la plupart des preuves initiales sont obsolètes et que, par conséquent, les programmes de mammographie de dépistage devraient être abolis.[52]

Le point de vue opposé est tenu par l’American College of Radiology qui recommande une mammographie annuelle pour les femmes asymptomatiques à partir de l’âge de 40 ans et sans limite.[53]

NDLR : nous actualisons ce passage en 2019, en effet nous assistons outre-Atlantique à une désescalade des recommandations au dépistage, par l'intermédiaire des nouvelles notes d'orientation de l'l’ACP (American College of Physicians). [54]

L’évaluation du programme de mammographie de dépistage en Norvège conclut à juste titre que «au niveau individuel … chaque femme invitée doit peser l’information sur les avantages et les inconvénients potentiels en fonction de ses propres valeurs, de sa santé et de sa situation de vie pour décider de participer ou pas au programme «[55].

La polarisation des visions :

Dans ce contexte de stagnation des opinions et de la poursuite de messages incitatifs aux femmes, de la faiblesse de l’information loyale disponible, il est difficile d’imaginer qu’on puisse aboutir à des informations consensuelles données aux femmes et à la société dans son ensemble sur les préjudices et les avantages du dépistage du cancer du sein. Une alternative pourrait être d’informer sur les désaccords entre les différents experts, en tous cas laisser les femmes faire leur choix. [56] [57]

Le dépistage personnalisé, hiérarchisé selon le risque

[58]

• Bien que séduisante, une stratégie personnalisée de dépistage du cancer du sein rencontre des difficultés majeures. Premièrement, on a bien peu de preuves qu’un dépistage plus fréquent (c.-à-d. tous les ans avec recours à d’autres techniques d’imagerie du sein) serait plus efficace que le dépistage bisannuel ou triennal.
• Une deuxième difficulté réside dans les données disponibles sur les facteurs (ou la combinaison de facteurs) qui permettraient d’identifier les femmes asymptomatiques comme présentant un risque intermédiaire de décès par cancer du sein. Etant donné que le dépistage est censé prévenir le décès par cancer du sein mais qu’il majore la probabilité d’être diagnostiqué porteur d’un cancer (surdiagnostic), les facteurs de risque devraient être ceux du risque de décèspar cancer du sein, et non les facteurs du risque de survenue d’un cancer du sein. Les études visant à documenter les stratégies de dépistage fondées sur les risques ont généralement porté sur les facteurs associés à la survenue d’un cancer du sein et rarement sur les facteurs associés au décès par cancer du sein. Les facteurs de risque de cancer du sein et ceux de décéder par cancer du sein ne coïncident pas nécessairement.[59]
• Il reste encore beaucoup à apprendre sur les déterminants génétiques et sur l’importance de la densité mammaire (liée à l’apparition de cancer et la mortalité). Il reste aussi à apprendre sur les relations qui existent entre ce facteur ‘densité’ et d’autres facteurs de risque comme l’obésité ou l’hyperplasie atypique mammaire.[60]Les technologies d’imagerie mammaire comme l’échographie, la tomosynthèse et l’IRM retrouvent des cancers manqués par mammographie dans les seins denses, et l’utilisation de techniques alternatives d’imagerie mammaire est encouragée chez les femmes à seins denses, notamment aux USA. Cependant il n’y a toujours aucune preuve qu’une telle approche diminuerait le risque de décès par cancer du sein, alors qu’elle augmente sûrement le risque de faux positifs, de biopsies inutiles et de surdiagnostics. Une bonne option pour contourner ces nombreux problèmes associés à la densité mammaire est d’éviter la mammographie de dépistage avant l’âge de 50 ans, d’autant que la balance bénéfice/risque dans cette tranche d’âge est incertaine. [61]

Actuellement il existe des calculateurs de risque qui tentent d’évaluer quelles femmes seraient à risque, en incluant divers facteurs.

Cas particulier des femmes à haut risque de cancer du sein

Les femmes à haut risque de cancer du sein, comme les femmes porteuses de mutations BRCA1 / 2 , ont un risque à vie de contracter un cancer du sein de l’ordre de 30% ou plus, avec un début précoce avant l’âge de 50 ans, un risque élevé de cancer du sein controlatéral et, selon le trait héréditaire (par exemple la mutation BRCA2) un risque accru pour le cancer de l’ovaire. Elles nécessitent une surveillance étroite des seins : l’IRM est, dans ces cas, préconisée.[62]

Chez les femmes présentant un risque intermédiaire de cancer du sein (10-29% de risque), y compris les femmes à densité mammaire extrêmement importante, rien ne prouve qu’un dépistage mammographique plus fréquent ou un dépistage avec d’autres modalités réduit réellement le risque de décès par cancer du sein .

Depuis 1985, les progrès dans la prise en charge des patientes atteintes du cancer du sein ont entraîné une réduction marquée de la mortalité par cancer du sein, même chez les patientes atteintes de maladie disséminée (stade IV). En revanche, les données épidémiologiques indiquent une contribution marginale du dépistage par mammographie dans le déclin de la mortalité par cancer du sein. Plus les traitements seront efficaces, moins l’équilibre bénéfice/risque de la mammographie de dépistage est favorable.

Les femmes à très haut risque présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 et ont un risque de cancer du sein de 50 à 85% à vie ;

ces femmes à haut risque représentent un contexte de problèmes psychologiques et médicaux qui n’ont rien en commun avec les femmes à risque moyen ou intermédiaire de cancer du sein.

La question cruciale reste sans réponse: dans quelle mesure la surveillance régulière du sein chez les femmes à haut risque avec mammographie et IRM peut-elle prévenir la survenue d’un cancer avancé et la mort par cancer du sein ?

Entreprendre un essai randomisé pour évaluer l’efficacité du dépistage chez les femmes à haut risque (en comparant un groupe de femmes suivies et un groupe non suivi) est évidemment éthiquement indéfendable, et probablement beaucoup de femmes à haut risque n’accepteraient pas de faire partie du groupe témoin d’un tel essai.

Des études récentes indiquent assez systématiquement que la surveillance annuelle des femmes à haut risque avec IRM, avec ou sans autre technique (par exemple mammographie et/ ou échographie), laisse peu passer de cancers d’intervalle dans l’année suivant le dépistage. [63] [64] [65] [66]

Ces résultats suggèrent que le dépistage annuel par IRM par des équipes de radiologie expérimentées pourrait représenter une alternative à des options plus radicales de réduction des risques.

Pour conclure

• Les faits montrent que dans les populations où la mammographie a connu une forte pénétration depuis 20 à 30 ans, la mammographie de dépistage n’a eu aucune influence ou seulement une influence limitée sur la charge que représente le cancer du sein avancé et aucune influence sur les cancers du sein métastatiques chez les femmes. Les auteurs avancent que les méta-analyses d’essais randomisés sur le dépistage du cancer du sein ont largement surestimé les réductions du risque de cancer du sein qu’on pouvait attendre de la mammographie de dépistage.
• Le surdiagnostic est une source de préjudice considérable pour les femmes qui se soumettent à une mammographie de dépistage. La considération du concept de surdiagnostic du cancer par la communauté médicale a été lent, mais en 2017 il n’est plus acceptable de minimiser le poids de celui-ci, ni ses conséquences. Probablement dans 10 ans, selon les auteurs, si on continue de la sorte, une femme sur six sera diagnostiquée porteuse d’un cancer du sein au cours de sa vie, sans certitude que le risque de décès par cancer du sein sera effectivement réduit, mais avec la certitude que le dommage global induit par le dépistage ne fera qu’augmenter.
• Si la mammographie de dépistage a une certaine influence sur la mortalité par cancer du sein, cette influence s’estompe avec les progrès de la prise en charge des patients. Cela signifie que plus la prise en charge du patient est efficace, plus le nombre de femmes devant subir un dépistage pour apercevoir enfin un décès par cancer du sein évité grâce au dépistage est important.
• les données actuelles indiquent que la capacité de la mammographie de dépistage (et probablement d’autres modalités d’imagerie du sein) est limitée pour « rattraper » les cancers du sein avant qu’ils n’atteignent des stades plus avancés. Cette situation reflète essentiellement notre ignorance des schémas de croissance du cancer du sein et des mécanismes impliqués dans la propagation métastatique. Cette ignorance va à l’encontre du septième principe sur le dépistage formulé par Wilson et Jungner[67], selon lequel  » l’histoire naturelle de la maladie, y compris le développement de la maladie latente à la maladie déclarée, devrait être bien comprise « 
• D’après les auteurs on a depuis 2016 la preuve accablante que les améliorations dans la prise en charge des patients ont joué un rôle prépondérant dans les réductions de mortalité par cancer du sein observées en Europe, en Océanie et en Amérique du Nord, alors que celui de la mammographie de dépistage est marginal. les décideurs qui luttent pour mettre en œuvre des plans nationaux de lutte contre le cancer abordables et équitables doivent être conscients des graves lacunes des données qui leur sont souvent présentées comme indubitables.
• Pour justifier la perpétuation de la mammographie de dépistage, certains peuvent soutenir le point de vue cynique selon lequel toute activité médicale entraîne un préjudice dû au surdiagnostic: par exemple, traiter l’hypertension artérielle d’une personne qui ne serait jamais décédée d’une maladie cardiovasculaire. Mais dans le dépistage du cancer du sein il n’est pas question de prendre simplement une pilule, mais l’enjeu est la menace de dommages à vie dus à la mutilation, au surtraitement et à la détresse psychologique, sans aucun gain sur le risque de décès par cancer du sein attribuable à ce dépistage.
• Un taux de détection de plus en plus élevé indique peu de choses sur la capacité à prévenir les cancers d’ intervalles ou des cancers de stade avancé ; cela reflète simplement un surdiagnostic supplémentaire. Des études basées sur l’incidence des cancers avancés et sur l’évaluation du surdiagnostic devront être menées avant la mise en oeuvre de nouvelles technologies d’imagerie mammaire.
• Le dépistage hiérarchisé selon le risque doit faire l’objet de recherches, afin que les recommandations de dépistage puissent être adaptées en fonction du risque de décèslié au cancer du sein chez les femmes.
• Concernant les coûts : la plupart des évaluations économiques effectuées dans les années 1990 ont ignoré ou sous-estimé les coûts dus au surdiagnostic, lesquels sont estimés à environ 4 milliards de dollars américains par an aux États-Unis.[68]

Références

[1] 12 études sur la non-diminution des cancers avancés

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Les données sur la réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 70 à 74 ans sont mitigées ; bien que les données des essais contrôlés randomisés soient limitées dans ce groupe d’âge, les directives s’accordent sur le dépistage des femmes à risque moyen à partir de 50 ans et jusqu’à 74 ans.

Il n’y a pas de réduction de mortalité toutes causes confondues chez les femmes âgées de 50 à 69 ans.

La plupart des lignes directrices recommandent la mammographie biennale en tant qu’option acceptable ou préférée pour les femmes qui subissent un dépistage.

Si on diminue l’intervalle on s’expose à un risque accru de surdiagnostic.

En-dessous et au-dessus de cette tranche d’âge, les inconvénients l’emportent sur le bénéfice attendu.

Il n’y a pas de preuve d’efficacité suffisante pour le dépistage par palpation clinique seule ou associée à la mammographie.

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Le dépistage par IRM du cancer du sein chez les femmes à haut risque; est le programme australien d’accès au dépistage de l’IRM du sein répondant aux besoins des femmes à haut risque de cancer du sein?

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17 octobre 2017

Dr Cécile Bour

Dr Jean Doubovetzky

Dr Vincent Robert

PREAMBULE

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Notre collectif a réalisé une étude (voir communiqué COMMUNIQUE) afin de vérifier l’affirmation de défenseurs du dépistage systématique selon laquelle, depuis le dépistage systématique, on assisterait à un allègement des pratiques chirurgicales. Ce postulat n’ayant pas été vérifié en France, nous nous sommes basés sur le PMSI (programme de médicalisation des systèmes d’informations) qui enregistre de façon exhaustive les séjours hospitaliers. Les résultats, dans l’article à paraître dans le numéro d’octobre de la revue Médecine, et en accès libre en suivant ce lien, montrent que l’allègement des prises en charges chirurgicales n’a pas eu lieu :

Etude dans Médecine/oct 2017

Ou ici : Researchgate

L'étude sur le site

A la suite de retours et d'interrogations de lecteurs, nous livrons ci-dessous quelques explications permettant d'éclaircir les questions les plus fréquentes.

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QUE DIT L'ETUDE ?

Tout d'abord, contrairement à ce que prétendent nos détracteurs, le PMSI (programme de médicalisation des systèmes d'information ) est tout à fait fiable. Les erreurs de cotation qui pourraient arriver ici et là surviennent dans une proportion non conséquente, en effet la cotation des actes de mastectomies ne change pas, les chirurgiens les connaissent très bien. Si erreurs il y avait, elles se feraient dans les deux sens. Notons au passage que les chiffres avancés dans d'autres études que la nôtre sur les actes chirurgicaux sont issus...de cette même source et que les chirurgiens alimentent. En France il n'existe aucune autre base pour réaliser des analyses épidémiologiques et statistiques faute d'un registre national du cancer, dispositif existant dans d'autres pays. Toute "tricherie" sur les cotations est très visible, donne lieu à de sévères sanctions de la caisse à l'encontre de fraudeurs, et n'est pas crédible, les chiffres des actes de mastectomies totales, plus rémunérateurs, se feraient alors au dépens de ceux des mastectomies partielles, or il n'en est rien, tous les actes étant en augmentation.

Au cours de ces quatre dernières années, on a réalisé en moyenne 19.966 mastectomies totales par an, contre 18.351 annuelles au cours des quatre années ayant précédé la généralisation du dépistage organisé (2000-2003), soit une hausse de 8,8%.

Certes, dans le même temps, le nombre de cancers du sein diagnostiqués chaque année a augmenté. Mais, même rapporté à ce chiffre, le compte n'y est pas.

En 2012, on effectue toujours 4 mastectomies totales pour 10 nouveaux cancers, comme en l’an 2000. Et on effectue 15 mastectomies partielles pour 10 nouveaux cancers contre moins de 13 en l’an 2000.

Autrement dit, le nombre de mastectomies partielles augmente plus rapidement que l'incidence des cancers invasifs. Et le nombre des mastectomies totales croît parallèlement au nombre des cancers du sein invasifs.

Dans ces conditions, il faut parler d’alourdissement thérapeutique, et non d’allègement.

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Rôle du dépistage individuel

Certes certaines patientes ont recours au dépistage individuel ; les évolutions de la chirurgie du cancer du sein que nous avons notées ne s'expliquent pas par la couverture par un dépistage qui reste stable (dépistage organisé et individuel ajouté) ces dernières années.
En revanche, si l'absence de diminution de la couverture par un dépistage peut expliquer l'absence de diminution des mastectomies totales, elle ne dédouane pas le dépistage de toute responsabilité dans l'augmentation importante du nombre de tumorectomies et mastectomies partielles. Cette majoration des actes dépend moins du nombre de femmes dépistées que de la sensibilité et de la spécificité du dépistage. Avec les progrès techniques, la double lecture, le passage au numérique, et une amélioration des compétences des radiologues, la sensibilité de la mammographie ne fait que progresser.
C'est donc plutôt la performance du dépistage à détecter des tumeurs de plus en plus petite taille qui est en cause de l'augmentation des actes, car elle conduit à l'augmentation des surdiagnostics, et donc des surtraitements.

Encore une fois, il n'en reste pas moins qu'on a fait une promesse non tenue aux femmes, en annonçant que la généralisation du dépistage organisé allait conduire à des prises en charges plus "légères".

_______

CONCERNANT LES MASTECTOMIES TOTALES

Certains se réjouissent de la diminution du ratio mastectomies totales sur mastectomies partielles, ou encore le ratio mastectomies totales sur le "total actes". Cette semblante amélioration provient seulement du fait que les mastectomies partielles augmentent beaucoup par rapport aux mastectomies totales qui augmentent également, mais de façon moindre. Ce n'est pas pour autant un bon indicateur d'allègement du traitement. On ne pourrait se réjouir que si le nombre de mastectomies totales diminuait. Ce n’est malheureusement pas le cas.

Le nombre annuel de mastectomies totales ne diminue pas, et le nombre de mastectomies totales rapporté à l'incidence des cancers invasifs non plus. Comment expliquer ces résultats ?

• Le taux de ré-intervention (mastectomies partielles complétées ensuite) n'est que de 3% et ne peut rendre compte des données; voir page. 53 du rapport : "Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses : proposition de l’Assurance Maladie pour 2015" Rapport au Ministre chargé de la sécurité Sociale et au Parlement sur l’évolution des charges et des produits de l’Assurance maladie au titre de 2015 (loi du 13 août 2014).
• Les recommandations qui demandent de privilégier la chirurgie conservatrice chaque fois que possible ne sont peut-être pas suivies, au point d’annuler le bénéfice espéré du dépistage.
• Ou bien des mastectomies totales sont réalisées pour des tumeurs non invasives (notamment CIS). Ces interventions correspondent à un surtraitement associé au surdiagnostic. Elles feraient perdre le bénéfice d'une tendance générale à une chirurgie plus conservatrice pour les cancers invasifs.

CONCERNANT L'ENSEMBLE DES ACTES CHIRURGICAUX :

Dans les statistiques d'incidence des cancers sur le site de l'Inca, seuls sont rapportés les chiffres concernant les cancers invasifs, les cancers in situ (CIS) correspondant à une entité à part, appelée à tort 'cancer' et non considérée comme 'vrai' cancer, et ils ne sont pas pris en compte.

Il a été démontré que la chirurgie n’améliore pas le pronostic des cancers in situ. C’est pourquoi nous avons étudié le ratio du nombre de mastectomie sur l’incidence des cancers invasifs et non des cancers invasifs + in situ.

Le nombre des mastectomies (de tous types) est supérieur au nombre de nouveaux cancers. Il semble donc que des cancers in situ soient opérés "dans le doute", non seulement par mastectomie partielle, mais aussi parfois par mastectomie totale.

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APPROCHE CHIFFREE :

Notre constat est le suivant : pour 1.000 cancers invasifs, il y a 213 interventions en plus en 2012 par rapport à 2000 (a).
Soit un excédent de 10.387 interventions par rapport à ce que laisse prévoir l'incidence des cancers invasifs (b).

On peut utiliser un autre mode de calcul : en 2012 on dénombre 71 916 interventions contre 53 876 en 2000. Il y a donc 18 040 interventions supplémentaires en 2012 (c). Parmi ces 18.040 interventions en plus, 7.663 s'expliquent par l'augmentation de l'incidence des cancers invasifs (d).

Le reste, soit 18.040-7.663 = 10.377 interventions, ne peut pas être expliqué par l'augmentation des cancers invasifs. Aux erreurs d’arrondis près, on retrouve les 10.387 donnés par l’autre mode de calcul.

Les ré-interventions jouent un faible rôle, puisqu’elles ne constituent que 3% des mastectomies. Notre hypothèse est donc que pour l’essentiel, ces 10 377 actes supplémentaires sont imputables à un surdiagnostic entraînant un surtraitement.

a) (ratio total actes en 2012 x 1000) – (ratio total actes en 2000 x 1000) = (1,475 x 1000) – (1,262 x 1000) = 213

b) 213 x incidence 2012 = 213 x 48,763 = 10.387

c) 71,916 - 53.876 = 18.040

d) incidence 2012 x ratio actes/incidence 2000 = nombre d’actes liés à l’augmentation de l’incidence entre 2000 et 2012 = (48.763 x 1,262) - 53.876 = 7,663

_____________

LA PART DES MASTECTOMIES TOTALES

Graphique

On observe une diminution, statistiquement significative, de la part des mastectomies totales (p < 0,00001 au test de corrélation des rangs de Spearman). Cette diminution de la part des mastectomies totales n'est toutefois pas synonyme d'allègement des traitements chirurgicaux. En effet, comme le montre le graphique ci-dessous, la diminution de la part des mastectomies totales n'est pas due à une diminution des mastectomies totales mais à une augmentation des mastectomies partielles plus importante que celle des mastectomies totales.

cliquez sur l'image pour agrandir :

________________

CONCERNANT LE VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION

 

Plusieurs chercheurs internationaux déplorent qu'en procédant à des estimations de la mortalité spécifique par cancer du sein, on sous-estime largement les décès secondaires aux traitements lourds que les femmes subissent après détection d'un cancer. L'évaluation de la mortalité globale permettrait d'inclure aussi les décès dus aux traitements.

Dans une synthèse, Gotsche, ex-chercheur de la collaboration Cochrane, collectif indépendant de chercheurs nordiques, s'exprime :

Je pense que si le dépistage avait été un médicament, il aurait été retiré du marché il y a longtemps. De nombreux médicaments sont retirés alors qu'ils profitent à de nombreux patients, lorsque des dommages graves sont signalés chez un assez petit nombre de patients. La situation en ce qui concerne le dépistage par mammographie est l’inverse: très peu, le cas échéant, en bénéficieront, alors que beaucoup subiront un préjudice. Par conséquent, j'estime qu'il est approprié qu'un organe suisse nommé en Suisse ait maintenant recommandé de mettre fin au dépistage par mammographie, car il est nocif.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4582264/

 

1°L'étude de Michael Baum :

 

https://www.bmj.com/content/346/bmj.f385

Les effets nocifs du dépistage du cancer du sein l'emportent sur les bénéfices si le décès causé par le traitement est inclus dans les taux de mortalité

Depuis une trentaine d'années, le pourcentage de patientes soumises à la chimiothérapie est passé de 20% à environ 80%. [1]. Il est évident que la chimiothérapie exposera la patiente à des effets sur sa survie, son confort de vie, l'exposera à d'autres effets morbides.[2] [3]

Les traitements anti-hormonaux (anti-aromatases ou tamoxifène) peuvent favoriser la complication thromboemboliquee et l’infarctus du myocarde. Un risque de cancer secondaire de l'endomètre avec le Tamixifène a été noté. [4] [5] Les femmes peuvent faire l'expérience de signes de ménopause plus précocément, d'arthralgies, de neuropathies et dysfonctionnements cognitifs, de prise de poids...

La radiothérapie peut être pourvoyeuse de complications cardiaques et pulmonaires. Le risque de coronarite radique s'accroît de 7,4% par gray reçu par le coeur et est à l'origine de problèmes cardiaques parfois majeurs et de mauvais pronostic. [6] [7]

Mais aussi de maladies plus graves comme des hémopathies [8] et des cancers pulmonaires ou oesophagiens radio-induits. [9]

Pour toutes ces raisons, Michael Baum, professeur émérite de chirurgie, oncologue britannique spécialisé dans le traitement du cancer du sein, conclut : "les effets néfastes du dépistage du cancer du sein l'emportent sur ses bénéfices si les décès dus au traitement sont pris en compte."

 

2° Une publication de 1989

https://www.bmj.com/content/298/6688/1611

CONCLUSIONS des auteurs - La radiothérapie adjuvante après une mastectomie simple pour un cancer du sein précoce entraîne un léger excès de mortalité tardive due à d'autres cancers et à une maladie cardiaque. Le risque doit être mis en balance avec le risque plus élevé de récidive locale en l'absence de radiothérapie postopératoire immédiate. L'équilibre doit être évalué pour chaque patiente ....

 

3° Une étude brésilienne troublante :

https://bmjopen.bmj.com/content/7/8/e01639

 

Nous avons analysé cette étude ici : https://cancer-rose.fr/2017/11/12/surmortalite-imputable-au-depistage-une-etude-bresilienne-troublante/

 

L'association directe entre la mortalité par cancer du sein plus élevée et la proportion de femmes qui utilisent le secteur privé de la santé (et recourent plus souvent au dépistage) concorde avec les études sur le sujet publiées au Brésil. Cette conclusion contre-intuitive d'un meilleur accès aux soins de santé entraînant une augmentation de la mortalité peut s'expliquer par un «surdiagnostic», mais les auteurs soulignent aussi le fait que les femmes les plus riches sont plus exposées aux carcinogènes potentiels.

Selon les auteurs, le dépistage par mammographie n'a pas eu d'effet positif : il a plutôt été associé à une augmentation de la mortalité par cancer du sein.

Le traitement du cancer du sein a de nombreux effets indésirables dont peuvent résulter des complications chirurgicales, de la radiothérapie, de la chimiothérapie et des traitement anti-œstrogéniques.Les auteurs mentionnent que l'absence de réduction de la mortalité, toutes causes confondues, entre les populations dépistées et non dépistées, a été attribuée aux risques supplémentaires de traitements, plus fréquents chez les femmes dépistées. Les risques accrus de maladies cardiovasculaires dues à la toxicité cardiaque du traitement par l'anthracycline et le trastuzumab et à la radiothérapie sont bien documentés, et les auteurs citent aussi le cancer radio-induit imputable au rayonnement de la mammographie et à celui de la radiothérapie.

 

4° Etude danoise de Jorgensen

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20332505

https://www.bmj.com/content/340/bmj.c1241

Jorgensen k. J. Breast cancer mortality in organised mammography screening in Denmark: comparative study. BMJ. 2010;340:c1241.

L'étude de Karsten Jorgensen (du centre nordique Cochrane) a recensé au Danemark tous les cas de décès par cancer du sein de 1971 à 2006, répertoriés par année, par région et par tranches d'âge de cinq ans (données corrélées à la population féminine totale). Les cancers du sein survenus chez des femmes exclues du dépistage (les femmes de 35 à 54 ans et de 75 ans et plus) ont été pris en compte. La mortalité a été observée durant les dix ans où le dépistage a pu avoir un effet.

Le résultat est étonnant car la réduction de mortalité semble plus important dans les zones non dépistées.

La mortalité par cancer du sein des femmes de 55-74 ans a été réduite :

– de 1 % dans les zones où le dépistage existait,

– de 2 % dans les zones où il n'existait pas,

– de 5 % chez les femmes de 35 à 54 ans là où le dépistage existait,

– de 6 % chez ce même groupe d'âge dans les zones où il n'existait pas.

- Aucune modification de mortalité n'a été constatée chez les femmes de plus de 75 ans.

La réduction de mortalité enregistrée au Danemark n'est donc pas liée au dépistage, elle est même plus accentuée dans les zones où on ne dépiste pas.

(En effet, dans de nombreux pays où le dépistage a été instauré, on constate une certaine réduction de mortalité depuis les années 90, donc avant l'introduction des programmes de dépistages et des campagnes nationales. Les avancées thérapeutiques sont une explication de cet état de faits, peut-être aussi les vraies campagnes de prévention (bougez plus, mangez moins..), l'abandon des traitements hormonaux substitutifs).

 

5° Une méta-analyse : Effets favorables et défavorables sur la survie à long terme de la radiothérapie pour le cancer du sein au stade précoce : aperçu des essais randomisés

Publié le 20 mai 2000 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02263-7

(par le Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)

Contexte

Les effets à long terme de la radiothérapie sur la mortalité par cancer du sein et d'autres causes restent incertains.

Les méthodes

 

Il s'agit d'une méta-analyse réalisée sur les résultats à 10 et à 20 ans de 40 essais randomisés "non fondés" * de radiothérapie pour le cancer du sein au stade précoce. Il s'agit d'un revue des données des patients individuels sur la récidive et la mortalité spécifique chez 20 000 femmes, dont la moitié avec ganglions positifs. Les champs de radiothérapie comprenaient généralement non seulement la paroi thoracique mais également les ganglions axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes.

* "unconfounded randomised trials of radiotherapy " : Seuls des essais dans lesquels les comparaisons sont "non fondées" sont inclus. Par définition, dans les essais cliniques non confirmés, un groupe ne diffère des autres que par le traitement qui présente un intérêt.

Résultats

 

Une réduction d'environ deux tiers du taux de récidive locale a été observée dans tous les essais, largement indépendante du type de patient ou du type de radiothérapie. Par conséquent, pour évaluer les effets sur la mortalité par cancer du sein, les résultats de tous les essais ont été combinés.

La mortalité par cancer du sein était réduite mais la mortalité par d'autres causes, en particulier cardio-vasculaire, était accrue. Il y avait peu d'effet sur les décès précoces, mais les analyses des décès ultérieurs indiquent qu'en moyenne après la deuxième année, la radiothérapie a réduit les taux de mortalité annuels par cancer du sein de 13,2% mais a augmenté ceux par causes autres de 21,2%. L’état nodal, l’âge et la décennie de suivi ont fortement influé sur le rapport entre la mortalité par cancer du sein et les autres formes de mortalité.

Interprétation

 

Les procédures de radiothérapie capables de produire une réduction de deux tiers de la récidive locale constatée dans ces essais mais sans danger à long terme, sont susceptibles d'entraîner une augmentation absolue de la survie à 20 ans d'environ 2 à 4% (sauf pour des femmes à risque de récidive particulièrement faible).

Le risque moyen observé dans ces essais réduirait toutefois ce bénéfice de survie à 20 ans chez les jeunes femmes et inverserait celui des femmes plus âgées.

 

 

 

Bibliographie

[1] Spielman, Khalil, cinétique de prolifération tumorale et efficacité de la chimiothérapie adjuvante. Etude de l’activité mitotique. In : Cancer du sein. Compte-rendu du cours supérieur francophone de cancérologie. pp. 455-463.

http://eknygos.lsmuni.lt/springer/65/455-463.pdf

 

[2] Morgan g, WarD r, Barton m. The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5-year survival in adult malignancies. Clinical Oncology. 2004 Dec;16(8):549- 60. Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630849

[3]Cancer Drugs Approved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall SurvivalAn Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals

 

[4] Matthews A  , Stanway S  Long term adjuvant endocrine therapy and risk of cardiovascular disease in female breast cancer survivors: systematic review. BMJ. 2018 Oct 8;363:k3845.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30297439

[5] Fleming CA  , Heneghan HM  et al. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy. British Journal of Surgery. 2018 Aug;105(9):1098-1106.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974455

 

[6] JunoD B. Effets indésirables mortels et cancers induits par radiothérapie des cancers du sein surdiagnostiqués en France. In Preventing Overdiagnosis Conferences. Oxford, 17 Septembre 2014. [en ligne]. http://formindep.fr/effets-indesirables-mortels-et-cancers-induits-par- radiotherapie-des-cancers-du-sein-surdiagnostiques-en-france/

 

[7]Sarah C. Darby, Ph.D., Marianne Ewertz et al. Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2013;368:987-998.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1209825

 

[8] Martin MG  , JS Welch et al. Therapy related acute myeloid leukemia in breast cancer survivors, a population-based study. Breast Cancer Research and Treatment. 2009 Dec;118(3):593-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19322652

[9] Bois ME , Vogel V  et al. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. Journal of Clinical Oncology. 2012 Oct 20;30(30):3734-45.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008293

 

Synthèse Dr C.Bour, 5 juillet 2019

 

La revue eLife, journal scientifique en ligne, publie une revue complète des essais cliniques randomisés[1]  (au nombre de 3017 exactement) qui ont été publiés entre 2003 et 2017 dans trois revues médicales internationales. (Jama, NEJM et Lancet).

Les auteurs de l’étude, conduite sous l’égide de Dr Prasad [2] , relèvent 396 « renversements médicaux » parmi ces études examinées.[3]

 

Qu’est-ce qu’un « revirement médical »

 

Il s’agit d’un retour en arrière sur des convictions qu’on a cru intangibles, pour revenir à la situation antérieure.

En effet, malgré une surveillance et une évaluation qu’on suppose irréprochables de la part des autorités sanitaires, des agences d’évaluation, des comités de protection des personnes, il se pourrait bien que la promesse de « progrès » éblouisse parfois et conduise, par croyance ou idéologie, les décisionnaires à se fourvoyer.  La thérapie, la recommandation sanitaire et la procédure de santé de santé peuvent s’avérer finalement bien moins prometteuses que la situation qui les a précédées, et on se voit contraint d’un retour en arrière.

Des contre-études et plus fréquemment encore des évaluation de la collaboration Cochrane [4] permettent ces revirements en médecine.

 

L’exemple de la mammographie de dépistage

 

Pendant longtemps le dépistage mammographique était préconisé aux Etats Unis dès l’âge de 40 ans. C’est une étude publiée en 2006 [5] dans le Lancet ainsi que la revue Cochrane de 2013 [6] [7] (que nous citons souvent en source bibliographique) qui ont permis de mettre en lumière le fait que le bénéfice des mammographies chez les femmes de moins de 50 ans n’était pas établi.

Dans le tableau 2 présenté dans l’article de eLife, le résumé de l’inversion concernant la procédure de dépistage chez les moins de 50 ans est le suivant :

Dans le passé, l’American Cancer Society avait recommandé aux femmes âgées de 40 à 49 ans de subir une mammographie tous les 1 à 2 ans ( American Cancer Society, 2018 ). Cependant, l’avantage des mammographies chez les femmes de moins de 50 ans n’a pas été établi. …… À un recul moyen de 10,7 ans, il n’y avait pas de différence significative en termes de mortalité du cancer du sein entre les groupes intervention et témoin (risque relatif de 0,83 [IC à 95% de 0,66 à 1,04], p = 0,11).Ceci est un renversement de la recommandation du dépistage mammographique tous les 1 à 2 ans chez les femmes âgées de 40 à 49 ans.

Et la conclusion de l’examen systématique de la revue Cochrane 2013 :

 «Les chances pour qu’une femme bénéficie du dépistage sont au mieux minimes et, si elles sont basées sur des essais randomisés, dix fois moindres que le risque de subir un préjudice grave en termes de surdiagnostic.» (Gøtzsche et Jørgensen, 2013 )

 Ceci a conduit d’ailleurs récemment l’American College of Physicians à revoir à la baisse les recommandations au dépistage. [8]

Malheureusement en France les habitudes ont la vie dure puisque très souvent des femmes dès 40 ans sont incitées lourdement à se faire dépister, d’une part en dépit des recommandations nationales de la Haute Autorité de Santé, et d’autre part au mépris d’une information loyale sur la réelle balance bénéfice risques [9]qui les expose plus sûrement aux effets de surdiagnostic et de fausses alertes, avec une réduction du risque de décéder non avérée.

 

Les essais initiaux pour installer les programmes nationaux de dépistage sont emblématiques du fourvoiement, l’inversion est encore bien incomplète….

 

Les effets pervers du dépistage sur lesquels déjà en 2000 des épidémiologistes alertaient, ont été considérés comme marginaux et sans intérêt en comparaison aux bénéfices attendus.

Encouragés par le pseudo- succès des premiers essais randomisés, (les tristement célèbres essais des deux comtés suédois suédois et l’essai de New York en particulier), les pouvoirs publics français se sont lancés aveuglément dans le dépistage mammographique, et en 2004 sous l’impulsion du président Chirac, en France, il à été généralisé.

Mais parmi les 7 essais randomisés initiaux, aucun n’a été jugé satisfaisant de façon intangible du point de vue de leurs méthodologies par la revue de la collaboration Cochrane.

Les deux essais contrôlés (HIP New York et les Deux Comtés de Tabár) qui ont servi de référence pour légitimer la mise en place du dépistage de masse, présentaient des biais majeurs qui auraient dû conduire à leur rejet.

L’essai dit de New York a été le premier, et dans cette étude il y a eu davantage de tumeurs détectées par palpation que par les examens mammographiques réalisés, de plus sur des appareils mammographiques d’époque dont pas un seul ne recevrait de nos jours son agrément. Les résultats ont été biaisés par sous-déclaration de cas de cancer du sein et de décès dans le groupe dépisté.

En fait on n’a jamais plus été capable, par les études ultérieures, de démontrer que le dépistage faisait chuter significativement la mortalité.

Quant à l’essai des deux comtés suédois (mené par László Tabár), ses résultats publiés en 1985 ont été depuis largement contestés, et ne peuvent plus être sérieusement retenus.

En effet, il s’est avéré lors d’un examen minutieux mené par le chercheur Henrik Zahl[10] que les données publiées ne pouvaient être en accord avec le registre suédois : « Par rapport aux statistiques officielles suédoises, nous avons constaté que 192 cas de cancer du sein et 43 décès par cancer du sein semblent ne pas figurer dans la publication principale de l’essai de Deux-Comtés ».

Il s’y ajoute le fait que le nombre de femmes incluses dans l’étude n’est pas le même entre deux publications de Tabar, l’une de 1985 et l’autre de 2011.

Autre incohérence, les données sur les décès varient selon qu’elles proviennent des publications de Tabár ou Nyström, qui a été le co-auteur de l’étude.

Et pour finir on découvre les liens d’intérêts de László Tabár avec des des entreprises d’imagerie médicale. Tabar était à la fois conseiller médical en chef et membre du conseil consultatif médical de la société U-Systems Inc (leader innovant en échographie mammaire automatisée), il siégeait au conseil consultatif scientifique et médical de la société Three Palm Software LLC (fournisseur de logiciels d’imagerie médicale et d’information).  Il était également copropriétaire d’un brevet sur Workstation One, une interface utilisateur et workflow (gestionnaire de tâches) pour la mammographie. Enfin, il enseignait la lecture mammographique pour le compte de la société Carestream (société d’imagerie médicale). [11]

 

Prudence dans nos pratiques

 

On ne peut bien entendu pas tout ré-évaluer, mais les auteurs de l’article dans eLife attirent notre attention sur les recommandations mal étayées et reposant sur des statistiques contestables.

NDLR : Cela fut clairement le cas pour le dépistage mammographique, pour lequel il s’avère maintenant qu’il n’aurait jamais, jamais dû être instauré. Cet historique désastreux est très bien retranscrit et relaté minutieusement et exhaustivement dans la première partie du rapport de la concertation citoyenne sur le dépistage de 2016.[12]

Les auteurs de cet article expliquent encore qu’il n’est pas facile de faire volte-face ensuite, une fois la pratique initiale adoptée. Il faut convaincre les praticiens d’abandonner un usage inutile voire délétère ; selon eux, l’élimination d’une pratique standard se fait lentement et en rencontrant bien des résistances.

Selon ces auteurs, les renversements médicaux mettent en lumière l’importance de la recherche indépendante et dénuée de conflits d’intérêts. Ces études de renversements médicaux ne sont évidemment pas majoritairement financées par l’industrie pharmaceutique ou d’imagerie…

 

 

Bibliographie

[1] Un groupe de sujets de l’étude (essai) volontaires, reçoivent un traitement (produit, dispositif médical…) et sont comparés à un autre groupe recevant un placébo, ou rien. Les sujets de l’étude sont attribués par tirage au sort dans l’un ou l’autre groupe (random, en anglais).

[2] Vinay Prasad est hématologue-oncologue américain. Il est professeur agrégé de médecine à la faculté de médecine de l’Oregon Health & Science University, Portland, United States

[3] https://elifesciences.org/articles/45183

[4] Organisme de chercheurs nordiques indépendants

https://france.cochrane.org/

https://www.cochranelibrary.com/

[5] Moss et al. 2006. Effet du dépistage mammographique à partir de l’âge de 40 ans sur la mortalité par cancer du sein à 10 ans de suivi: un essai contrôlé randomisé. The Lancet 368 : 2053–2060. (12/9/2006) [Santé publique et médecine préventive générale]

[6] https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD001877.pub5/abstract

[7] voir aussi nos ressources utiles dans la médiathèque (brochures, vidéos) : https://cancer-rose.fr/mediatheque/mediatheque-lessentiel/

[8] https://cancer-rose.fr/note-dorientation-de-lacp-american-college-of-physicians/

[9] Affiche balance bénéfice/risques

[10] Zahl PH, PC Gøtzsche, Andersen JM, Mæhlen J. Wilthrawn : Results of the Two-County trial of mammography screening are not compatible with contemporaneous official Swedish breast cancer statistics. Eur J Cancer. 9 mars 2006;

[11] Catherine Riva, Jérôme Biollaz, Philippe Foucras, Bernard Junod, Philippe Nicot, Jean-Pierre Spinosa, Effect of population-based screening on breast cancer mortality – Correspondence, The Lancet, Volume 379, Issue 9823, Page 1296, 7 April 2012.

[12] http://www.concertation-depistage.fr/wp-content/uploads/2016/10/depistage-cancer-sein-rapport-concertation-sept-2016.pdf

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Par ANNETTE LEXA,  Toxicologue PhD

20 Juin 2019

Cet exemple vient illustrer pourquoi il est essentiel d’agir sur les facteurs de risque de cancer du sein si on veut réellement en diminuer l’incidence.

Une équipe de scientifiques pluridisciplinaire (INSERM, INRA, UNICANCER) a étudié l’association entre des concentrations sériques de deux substances perfluorées - le perfluorooctane sulfonate (PFOS) et l’acide perfluorooctanoïque (PFOA)  - et le risque de cancer du sein.

L’étude a portée sur une cohorte de 98995 femmes françaises, non exposées professionnellement  et nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990.

Cette étude a trouvé une association positive pour les tumeurs de type ER+ et PR + (tumeurs du sein qui ont des récepteurs membranaires aux hormones œstrogène et progésterone).

Il existe de plus une relation linéaire dose-dépendante dès la dose de 17.3 ng/ ml de sang.

Seul un effet à faible dose est associé avec des tumeurs ER – et PR – (tumeurs ne possédant pas de récepteurs hormonaux dépendants).

Que sont ces composés perfluorés ?

Ce sont des substances comportant de nombreux atomes de fluor, ce qui rend ces composés très stables, très résistants à la chaleur. Ils sont très bioaccumulables dans les graisses. Ils sont cancérigènes et perturbateurs endocriniens.

Quelles sont les sources de composés perfluorés ?

La source alimentaire apparaît comme la voie d’exposition principale aux contaminants perfluorés, en particulier pour l’adulte. D’autres sources secondaires, notamment via le contact direct avec certains revêtements de type tapis ou moquette, représentent toutefois une voie non négligeable d’exposition pour les jeunes enfants.

Des valeurs récemment mesurées sur une cohorte norvégienne ont fait apparaitre des concentrations de  1,5 et 0,6 ng/kg/j pour le PFOS et le PFOA respectivement, la contribution majeure du poisson et des produits de la mer à cette exposition ayant été soulignée, par les auteurs. Pour certains auteurs, c’est le compartiment  aquatique (l’eau de boisson) qui serait le principal pourvoyeur. Mais on omet trop souvent d’évoquer le téflon qui, par sa propriété de repousser l’eau, les matières grasses et la poussière a été très largement utilisé comme antiadhésif, imperméabilisant et protecteur. Qui n’a pas connu ces poêles Téfal aux revêtement rayé et dégradé mais qui pourtant étaient très largement utilisées dans toutes les familles depuis des décennies ? Cette source d’exposition a dû jouer un rôle majeur, contaminant les aliments quotidiennement.

Depuis 2008 environ, date de mise en application du règlement européen REACh, ces composés disparaissent progressivement et drastiquement de nos biens de consommation courante et les générations nées après les années 2010 seront nettement moins exposées à ces produits.

Cette étude intervient un peu tard mais elle démontre que pour ces femmes mais aussi pour les générations suivantes qui ont toutes connu de longues périodes d’exposition depuis l’enfance à ces composés (via l’alimentation cuite dans les poêles Tefal, les imperméabilisants, les vêtements et le mobilier, les revêtements de sol traités), ces substances contribuent au risque de développer un cancer du sein. 

 Bibliographie

Francesca Romana Mancini et al, Perfluorinated alkylated substances serum concentration and breast cancer risk: Evidence from a nested case-control study in the French E3N cohort. Int J Cancer. 2019 Apr 22.

Composés perfluorés (PFC)

http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/222/Chapitre_50.html

Synthèse Dr Bour, 12 mai 2019

A propos de https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2733521

Avant-propos

Avec l'émergence de logiciels prédictifs [1] le critère radiologique de la densité mammaire, c'est à dire la prédominance de tissu fibro-glandulaire par rapport au tissu graisseux dans le sein féminin, est, en dépit de l'absence d'études probantes, devenu à lui seul un facteur de risque de cancer du sein. La densité mammaire est élevée généralement chez les femmes jeunes non ménopausées (mais peut persister après ménopause), chez les femmes plus maigres à faible capital graisseux, chez les femmes sous traitement hormonal substitutif de la ménopause.

Comme nous le disions il s'agit bien d'un critère radiologique ; savoir si cette caractéristique est réellement associée à un risque accru de cancer, les avis divergent et la question est loin d'être tranchée au fil des études, ce qui n'empêche pas des leaders d'opinion de dresser l'épouvantail des seins denses pour terroriser les femmes, si besoin en était encore....[2]

Ce qui est établi en revanche, c'est qu'avec la densité mammaire élevée le pouvoir discriminant de la mammographie et la capacité de l'oeil du radiologue à déceler une lésion sont fortement diminués, et de là à faire un raccourci entre densité mammaire et risque de cancer il n'y a qu'un pas.

Les études disponibles

Plusieurs études sont disponibles, depuis l’étude de Wolfe [3] sur la relation entre densité mammaire et risque de cancer du sein. Cette étude ancienne a été fortement contestée à l’époque, même par les tenants du dépistage.

D’autres études ont vu le jour depuis, étudiant la pertinence de relier ce facteur de densité avec d’autres facteurs de risque, pour pouvoir élaborer des modèles de calculs du risque de contracter dans les 5 ans un cancer du sein. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Aujourd'hui, il n'est nulle part démontré de façon probante qu'une densité mammaire élevée soit associée au risque de décès par cancer du sein.

Aujourd’hui, aucun outil d’estimation du risque de cancer du sein utilisant la densité mammaire n’a, pour l’heure, fait la preuve de sa pertinence.

La HAS, dans un travail sur l’identification des facteurs de risques, écrit :

 « La densité mammaire élevée avant la ménopause n’a pas été retenue comme un facteur de risque à l’issue des travaux du volet 1 ».[11]

Le point de vue publié dans le JAMA le 9 mai 2019 [12]

Le contexte est l'adoption par le Congrès Américain d'une législation sur la densité mammaire.[13]

Plus exactement cette loi demande à la FDA (Food and Drug Administration)[14] américaine, dans le cadre du processus réglementaire, de veiller à ce que tous les comptes rendus de mammographie et les résumés fournis aux patientes incluent l' information de la densité mammaire des femmes. Déjà auparavant cette autorité qui supervise la réglementation des installations et les normes de qualité de la mammographie, demandait la communication de la densité mammaire dans les comptes rendus des radiologues.

Au vu des études publiées (voir notre bibliographie), et selon les auteurs de ce point de vue publié dans le JAMA, la densité mammaire comme facteur de risque de développer un cancer du sein attire l'attention bien que l'augmentation associée du risque de cancer soit modeste, et que pour les femmes chez lesquelles un cancer du sein a été diagnostiqué, l'augmentation de la densité mammaire n'était pas liée à un sur-risque de cancer de mauvais pronostic ou de décès du cancer du sein.

La présence de seins denses est fréquente (43% des femmes de 40 à 74 ans) et la majorité des femmes ayant des seins denses ne développera pas de cancer du sein....

Selon les rédacteurs de cet article, la notification de la densité mammaire peut augmenter la confusion et l'anxiété liées à la mammographie et au cancer du sein, sans fournir de recommandations claires sur ce que les femmes ayant des seins denses devraient faire.

L'USPSTF [15], en 2016, a conclu qu'il n'existait pas suffisamment de preuves pour recommander de l'imagerie supplémentaire du sein chez les femmes ayant des seins denses. Ce groupe soulève plusieurs points de préoccupation de cette législation obligeant à notifier aux femmes l'information sur leur densité mammaire.

• Variabilité importante et reproductibilité limitée dans la détermination des seins denses. Cette variabilité existe sur un examen qu'il soit lu par un radiologue ou par des radiologues différents. L'examen pour une patiente donnée peut avoir des classifications différentes et entraîner des incompréhensions conduisant à une réduction de la confiance d'une femme dans le dépistage en général, et une confusion quant à son propre risque de cancer du sein.
• Incertitude sur les initiatives entreprises par les femmes auxquelles on a notifié une densité mammaire importante pour réduire leur risque de mourir du cancer du sein. Il s'agit de la demande d'examens complémentaires dont l'indication n'est pas étayée par des preuves, aucune donnée n'ayant prouvé que l'adjonction d'imageries autres que la mammographie chez les femmes à seins denses réduirait la mortalité par cancer ; en revanche ces adjonctions augmentent les faux positifs, les biopsies inutiles et le surdiagnostic. Le taux de rappel est significativement augmenté par l'adjonction de l'échographie (de 14%), et par l'adjonction de l'IRM (de 9 à 23%) avec des VPP faibles[16] et un surcoût évident. Les auteurs rappellent que l'IRM, jugée souvent anodine, serait susceptible d'un (faible) sur-risque de fibrose systémique néphrogénique, et de risques incertains de dépôt de gadolinium dans le cerveau lorsque les examens sont répétés. La tomosynthèse (TS) est évoquée comme technique supplémentaire utilisée, mais les auteurs rappellent que des études à plus long terme sont nécessaires pour déterminer si l'utilisation systématique de la TS chez les femmes à seins denses entraînent une réelle amélioration des résultats du cancer du sein (mortalité, diminution du taux des cancers graves).
• Difficulté de communiquer les informations sur la densité mammaire aux patientes. Les experts jugent cette communication difficile et dépendante du niveau d'alphabétisation des populations. Les résultats d'études montrent une médiocre compréhension et une source de confusion et de désinformation des patientes lors des informations données sur la densité mammaire.

Analyse d'impact de la FDA [17]

Dans cette analyse la FDA affirme que l'imposition de la notification sur la densité mammaire réduirait la mortalité par cancer du sein des femmes, ainsi que  les coûts grâce à une détection précoce des cancers.... Mais les auteurs du point de vue soulignent l'absence troublante de données factuelles permettant d'affirmer cette conclusion arbitraire.

L'analyse de la FDA a omis d'inclure dans son calcul des coûts ceux inhérents aux surdiagnostics, au surtraitements générés par des examens supplémentaires, et les coûts des consultations rajoutées chez les médecins de soins primaires.

En conclusion

Les auteurs estiment que cette notification sur la densité mammaire entraîne des implications en santé publique et qu'en premier lieu les médecins, les chercheurs, les experts de santé publique et les différentes organisations doivent prendre position par rapport à cette règle imposée.

La notification de la densité mammaire pourrait donner aux cliniciens et aux patientes l’occasion de discuter du risque de cancer du sein d’une femme particulière, ce qui dépend de nombreux facteurs autres que la densité mammaire.

Les modèles prédictifs de risque de cancer du sein incluent la densité mammaire mais son addition améliore peu les estimations prédictives. L'adjonction d'imageries complémentaires devraient être limitées aux femmes à risque élevé sur la base d'autres facteurs de risque à inclure que la seule densité mammaire.

Les discussions sur le bénéfice potentiel d'une imagerie complémentaire en cas de seins denses doivent mettre l'accent sur l'absence de données probantes en faveur d'une réduction du nombre de décès par cancer du sein, et sur l'augmentation en revanche bien connue des faux positifs, des biopsies inutiles et des surcoûts en santé, ainsi que l'augmentation des surdiagnostics et des surtraitements. Notamment lors de la décision d'une surveillance annuelle pour les femmes à risque élevé, ces éléments doivent être pris en considération.

Les cliniciens doivent également engager les patients dans des discussions sur l’importance du mode de vie (limiter l’alcool, éviter l’obésité, exercice physique régulier) afin de réduire le risque de cancer du sein.

Des recherches seront nécessaires pour améliorer la cohérence des comptes rendus sur la densité mammaire et sur la qualité de la communication.

Des recherches supplémentaires également seront essentielles pour juger des résultats à long terme de l'imagerie complémentaire afin de déterminer si les bénéfices l'emportent sur les inconvénients.

Mais les auteurs soulignent que de telles études seront de plus en plus difficiles à mener si l’utilisation de l’imagerie complémentaire est systématiquement intégrée à la mammographie de dépistage chez les femmes à seins denses, ce qui est actuellement le cas (NDLR).

BIBLIO

[1] voir par exemple le logiciel Mammorisk http://mypebs.cancer-rose.fr/le-logiciel-mammorisk/

[2] http://sante.lefigaro.fr/article/les-seins-denses-un-risque-accru-de-tumeur/  itw du Dr Cutuli à propos d'une étude du NEJM de 2007( https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa062790 )

[3] Wolfe JN. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. AJR 1976;126:1130-9.

Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer

JN Wolfe - American Journal of Roentgenology, 1976 - Am Roentgen Ray Soc

[4]  2011 Annals of Internal Medicine Personalizing Mammography by Breast Density and Other Risk Factors for Breast Cancer: Analysis of Health Benefits and Cost-Effectiveness- John T. Schousboe, MD, PhD; Karla Kerlikowske, MD, MS; Andrew Loh, BA; and Steven R. Cummings, MD

https://annals.org/aim/article-abstract/747009/personalizing-mammography-breast-density-other-risk-factors-breast-cancer-analysis?doi=10.7326%2f0003-4819-155-1-201107050-00003

"Le dépistage mammographique devrait être personnalisé en fonction de l'âge de la femme, de la densité mammaire, des antécédents de biopsie du sein, des antécédents familiaux de cancer du sein et des connaissance concernant les avantages et les inconvénients du dépistage." 

[5] https://www.researchgate.net/publication/273154592_The_Contributions_of_Breast_Density_and_Common_Genetic_Variation_to_Breast_Cancer_Risk

The Contributions of Breast Density and Common Genetic Variation to Breast Cancer Risk

Article (PDF Available) in JNCI Journal of the National Cancer Institute 107(5) · May 2015 with 77 Reads

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[6] McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(6):1159–1169

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[7] KERlikowske K, Cook AJ, Buist DS, et al. Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol. 2010;28(24):3830–3837.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644098

[8] https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-011-1853-z

Breast Cancer Research and Treatment

May 2012, Volume 133, Issue 1, pp 1–10| Cite as

Risk prediction models of breast cancer: a systematic review of model performances Thunyarat Anothaisintawee, Yot Teerawattananon, Chollathip Wiratkapun

"La plupart des modèles (de prédiction du risque) ont produit une discrimination relativement faible dans les validations internes et externes. Cette faible précision discriminante des modèles existants peut être due à un manque de connaissance des facteurs de risque, des sous-types hétérogènes du cancer du sein, et différentes distributions de facteurs de risque entre les populations." 

[9] McCarthy AM, WE Barlow, Conant EF, et al; Consortium PROSPR. Cancer du sein de mauvais pronostic diagnostiqué après mammographie de dépistage avec résultats négatifs.  JAMA Oncol . 2018; 4 (7): 998-1001. doi: 10.1001 / jamaoncol.2018.0352 
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"La densité mammaire a fait l'objet de beaucoup d'attention en tant que facteur principal identifiant le besoin d'un dépistage supplémentaire, mais il peut être plus efficace de prendre en compte à la fois la densité mammaire et l'âge pour identifier les femmes à risque de cancer du sein de mauvais pronostic."

[10] Gierach GL, Ichikawa L, Kerlikowske K, et al. Relation entre la densité mammographique et la mortalité par cancer du sein dans le Consortium de surveillance du cancer du sein.  J Natl Cancer Inst . 2012; 104 (16): 1218-1227. doi: 10.1093 / jnci / djs327PubMed, Google ScholarCrossref

"Une densité mammographique mammaire élevée n'était pas associée au risque de décès par cancer du sein ou de toute cause après la prise en compte d'autres caractéristiques de la patiente et de la tumeur. Ainsi, les facteurs de risque pour le développement du cancer du sein peuvent ne pas être nécessairement les mêmes que les facteurs influençant le risque de décès après le développement du cancer du sein."

[11] https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-05/depistage_du_cancer_du_sein_chez_les_femmes_a_haut_risque_volet_1_vf.pdf

Page 53

[12] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2733521

Mai  9, 2019

Nouvelles exigences fédérales visant à informer les patientes sur la densité mammaire aideront-elles les patientes?

Nancy L. Keating, MD, MPH 1,2 ; Lydia E. Pace, MD, MPH 2,3

Mme Nancy L.Keating est professeure de santé publique : Professor, Health Care Policy, Harvard Medical School, Associate Physician, Medicine, Brigham And Women's Hospital

[13] Hoeven J. Projet de loi de crédits relatif aux crédits pour l'agriculture, le développement rural, l'administration des aliments et des médicaments de 2019, S 115-259, 115ème Congrès, 2e session (2018). https://www.congress.gov/congressional-report/115th-congress/senate-report/259/1?q=%7B%22search%22%3A%5B%22farm%22%5D%7D

[14] La Food and Drug Administration est l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments.

[15] Melnikow J, JJ Fenton, Whitlock EP, et al. Dépistage supplémentaire du cancer du sein chez les femmes ayant des seins denses: examen systématique pour le groupe de travail américain sur les services de prévention.  Ann Intern Med . 2016; 164 (4): 268-278. doi: 10.7326 / M15-1789PubMed Google ScholarCrossref

(USPSTF, United States Preventive Services Task Force est un groupe de travail des services de prévention des États-Unis indépendant composé d'experts en soins primaires et en prévention qui examine systématiquement les preuves d'efficacité et élabore des recommandations pour des services de prévention clinique.)

[16] Valeur prédictive positive, c'est à dire la probabilité que le sujet soit réellement porteur de cancer lorsqu'il a un examen jugé positif.

[17] Bureau des politiques, de la planification, de la législation et des analyses, Bureau du commissaire, Administration des aliments et drogues. Loi sur les normes de qualité de la mammographie, modification du règlement de la partie 900: dossier n ° FDA-2013-N-0134.

Mammography Quality Standards Act; Amendments to Part 900 Regulations (Proposed Rule) Regulatory Impact Analysis

https://www.fda.gov/about-fda/economic-impact-analyses-fda-regulations/mammography-quality-standards-act-amendments-part-900-regulations-proposed-rule-rule-regulatory-impact-

Résumé par Dr C.Bour

9 avril 2019

https://annals.org/aim/fullarticle/2730520/screening-breast-cancer-average-risk-women-guidance-statement-from-american

 

La présente note d'orientation émane de l'American College of Physicians (L' American College of Physicians ( ACP ) est une organisation américaine d' internistes).

Elle a pour objet de conseiller les cliniciens sur le dépistage du cancer du sein chez les femmes présentant un risque moyen, et ceci sur la base d'un examen des directives déjà existantes dans plusieurs pays.

Cette déclaration d'orientation est dérivée d'une évaluation de lignes directrices sélectionnées dans le monde entier relatives au dépistage du cancer du sein, ainsi que des preuves incluses qui ont permis leur rédaction.

Population ciblée

 

L'âge est le facteur de risque le plus important du cancer du sein.

Les lignes directrices incluses définissent généralement les femmes à risque moyen comme celles qui n'ont pas d'antécédents personnels de cancer du sein ni de diagnostic antérieur de lésion du sein à risque élevé, ne sont pas exposées au risque de cancer du sein en raison de mutations génétiques connues pour augmenter ce risque ( tels que BRCA1 / 2 ou d' un autre syndrome du cancer du sein familial), et qui n'ont pas été exposées à la radiothérapie thoracique dans l'enfance.

Méthode

 

L'évaluation a été effectuée par un panel du groupe des cliniciens et de membres du public.

La note d'orientation s'appuie sur les directives sélectionnées de plusieurs pays, (lesquelles varient sur les âges de début et le rythme de dépistage), ainsi que sur les rapports de preuves qui les accompagnent.

La qualité des différentes directives a été prise en compte.

Les directives de l’ACS[1], du CTFPHC[2], de l’USPSTF[3] et de l’OMS (World health organisation) sont celles qui décrivent au mieux les avantages, les inconvénients, et qui sont jugées de meilleure solidité du point de vue des données factuelles.

La principale différence entre les lignes directrices dans les notes attribuées par le ACP ( tableau 1 ) tient surtout à la qualité de la méthodologie de chacune. Les lignes directrices de l'ACS, du CTFPHC, de l' USPSTF et de l'OMS  ont obtenu les meilleurs résultats, alors que celles de l’American College of Obstetricians and Gynecologists, de l’American College of Radiology et du NCCN [4]ont obtenu le score le plus bas. Leurs directives, moins bien notées, décrivaient souvent de manière inadéquate la façon dont elles prenaient en compte les avantages et inconvénients lors de l’élaboration des recommandations, ou bien encore s’appuyaient sur des données de moindre qualité.

Toutes les directives selon les pays sont détaillées dans l'article.

Cliquez sur les images :

 

  Les analyses

Analyse du procédé : la mammographie

L'ACP explique que les concepteurs de lignes directrices ont évalué le même ensemble d'essais cliniques, mais ont utilisé différentes méthodes pour calculer les réductions de mortalité absolues en fonction de l'âge, et sont ainsi parvenus à des résultats différents. Globalement :

• les analyses de preuves ont montré une réduction statistiquement significative du risque relatif de mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 50 à 69 ans.

(Nous invitons nos lecteurs à lire l'article : https://www.cancer-rose.fr/ce-que-les-statistiques-du-depistage-du-cancer-nous-disent-vraiment/

(NDLR : par exemple La réduction du risque relatif attribuable au dépistage de décéder par cancer du sein est de 20% ; le risque de décéder d’un cancer du sein est environ de 5 % à l’âge de 50 ans; une diminution de 20 % fait donc passer ce risque à 4 %.)

• Les 4 analyses de données ont montré que les femmes âgées de 39 à 49 ans bénéficiaient d'un bénéfice absolu le plus faible en termes de nombre de décès évités.
• Les preuves issues des essais contrôlés randomisés (qualité moyenne) et des études observationnelles (qualité médiocre) n'ont pas montré de réduction de l'incidence de la maladie avancée grâce au dépistage chez les femmes âgées de 39 à 49 ans.
• Les essais utilisant un dépistage annuel ne présentaient aucun avantage clair dans les résultats par rapport à ceux utilisant des intervalles plus longs. On trouve davantage de résultats faussement positifs, de biopsies bénignes et de cas surdiagnostiqués avec une mammographie annuelle versus une biennale.
• Les résultats regroupés des méta-analyses d'essais contrôlés randomisés ont montré que la mammographie n'était pas associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues

Pour les effets adverses :

L'association entre le dépistage par mammographie et le surdiagnostic a été démontrée dans de nombreuses études. Cependant, les estimations de l’ampleur du surdiagnostic, (défini comme un cancer détecté mais qui n’aurait pas été diagnostiqué au cours de la vie de la femme), variaient considérablement en raison de méthodologies et de paramètres variés utilisés pour estimer le surdiagnostic. Les estimations du surdiagnostic étaient plus élevées chez les femmes âgées de 40 à 49 ans (extrêmes 22,7% à 41%) que chez celles âgées de 50 à 59 ans (extrêmes 16% à 25%).

• Après 25 ans de suivi, le taux de surdiagnostic estimé était de 22% pour tous les groupes d'âge
• Ce nombre augmente avec l'inclusion des carcinomes canalaires in situ et d'autres lésions in situ
• Le surtraitement en est le corollaire avec un taux estimé qui suit celui du surdiagnostic.
• Les faux positifs sont en prendre en compte ainsi que la détresse psychologique qui s'y associe.
• L'exposition aux rayonnements au cours de la vie augmente avec le nombre de mammographies, qui lui, est en relation avec l'âge du début et de la fin du dépistage et de sa fréquence. Les études citées dans ce rapport de l'ACP avancent un risque de cancer radio-induit au cours de la vie de 125 cas pour 100 000 femmes de 40 à 74 ans.

 

Les conduites à tenir proposées par l'ACP

Énoncé d'orientation 1:

Chez les femmes de 40 à 49 ans présentant un risque moyen, les cliniciens devraient discuter de ce dépistage du cancer du sein par mammographie avant l'âge de 50 ans. La discussion devrait inclure les avantages et les inconvénients potentiels et les préférences de la femme. Les inconvénients potentiels l'emportent sur les avantages chez la plupart des femmes âgées de 40 à 49 ans.

La réduction du risque absolu de mortalité par cancer du sein est plus faible chez les femmes âgées de 40 à 49 ans que chez les femmes plus âgées. Les taux de surdiagnostics varient selon les groupes d'âge mais sont plus élevés chez les femmes âgées de 39 à 49 ans.

Les taux cumulés de faux positifs et de biopsies après 10 ans sont plus élevés chez les femmes plus jeunes, en particulier chez celles présentant des seins hétérogènes ou extrêmement denses.

Les directives actuelles sont plus alignées que les versions précédentes et ont évolué vers un dépistage moins intensif.

Énoncé d'orientation 2:

Chez les femmes âgées de 50 à 74 ans présentant un risque moyen, les cliniciens devraient proposer le dépistage du cancer du sein par mammographie biennale.

Les preuves issues des essais contrôlés randomisés montraient que le dépistage réduit la mortalité par cancer du sein, mais pas la mortalité toutes causes confondues chez les femmes âgées de 50 à 69 ans

Les données sur la réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 70 à 74 ans étaient mitigées. Mais les directives s’accordent sur le dépistage des femmes à risque moyen à partir de 50 ans et jusqu’à 74 ans, plutôt de façon biennale.

Les résultats regroupés n'indiquaient pas une réduction de la mortalité toutes causes confondues dans ce groupe.

Énoncé d'orientation 3:

Chez les femmes âgées de 75 ans ou plus à risque moyen ou chez les femmes dont l'espérance de vie est de 10 ans ou moins, les cliniciens doivent cesser le dépistage du cancer du sein.

Le risque concurrent d'autres causes de décès, le long délai entre la mammographie et la réduction de la mortalité par cancer du sein, le compromis entre les avantages et les inconvénients, ainsi que les valeurs et les préférences de la patiente doivent être intégrés dans la discussion. Selon les conditions co-morbides, il est peu probable qu’une femme de ce groupe d'âge ait une espérance de vie suffisamment longue pour bénéficier réellement du dépistage.

Énoncé d'orientation 4:

Chez les femmes à risque moyen de tout âge, les cliniciens ne doivent pas recourir à l'examen clinique du sein pour dépister le cancer du sein.

Les discussions sur le moment où il faut arrêter le dépistage chez les femmes qui subissent un dépistage régulier par mammographie sont particulièrement importantes pour les personnes âgées et les femmes dont l'espérance de vie est limitée en raison d'affections concomitantes (par exemple maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance cardiaque, maladie hépatique au stade terminal insuffisance rénale en phase ou démence).

La décision d'arrêter le dépistage intégrera le risque de décès par cancer, le risque concurrent d'autres causes de décès, le long délai entre la mammographie et la réduction de la mortalité par cancer du sein, le compromis entre les avantages et les inconvénients, ainsi que les valeurs et les préférences de la patiente

La plupart des recommandations suggèrent d’interrompre le dépistage lorsque, en raison de son âge avancé ou de conditions co-morbides, il est peu probable qu’une femme ait une espérance de vie suffisamment longue pour bénéficier du dépistage.

Autres évaluations

Les autres méthodes d'imagerie comme l'IRM ou l'échographie en première intention sont jugées insuffisantes pour le dépistage du cancer du sein.

De même pour l'examen clinique des seins, l’ACP recommande de ne pas pratiquer l'examen clinique en guise de dépistage chez les femmes à risque moyen de tout âge en raison de l’absence de bénéfice démontré et du risque de résultats faussement positifs. Les preuves sont insuffisantes pour évaluer les avantages et les inconvénients de la palpation clinique en plus du dépistage par mammographie.

Cette pratique peut entraîner des inconvénients, notamment un surdiagnostic et des résultats faussement positifs conduisant à un traitement excessif.

(NDLR : Mme Marisol Touraine avait rajouté dans son rapport à la suite de la concertation citoyenne une recommandation d'examen clinique chez toutes les femmes dès 25 ans, ce que la concertation n'avait pas demandé).

En conclusion :

 

Les données sur la réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 70 à 74 ans sont mitigées ; bien que les données des essais contrôlés randomisés soient limitées dans ce groupe d'âge, les directives s’accordent sur le dépistage des femmes à risque moyen à partir de 50 ans et jusqu’à 74 ans.

Il n'y a pas de réduction de mortalité toutes causes confondues chez les femmes âgées de 50 à 69 ans.

La plupart des lignes directrices recommandent la mammographie biennale en tant qu'option acceptable ou préférée pour les femmes qui subissent un dépistage.

Si on diminue l'intervalle on s'expose à un risque accru de surdiagnostic.

En-dessous et au-dessus de cette tranche d'âge, les inconvénients l'emportent sur le bénéfice attendu.

Il n'y a pas de preuve d'efficacité suffisante pour le dépistage par palpation clinique seule ou associée à la mammographie.

Références

[1] American Cancer Society

[2]

Canadian Task Force on Preventive Health Care

[3] U.S Preventive Services Task Force

[4] National Comprehensive Cancer Network

(Le National Comprehensive Cancer Network est une alliance de 28 centres de cancérologie aux États-Unis)

Association de la tomosynthèse (TDS) versus mammographie numérique sur la détection des cancers et sur les taux de reconvocations, selon âge et densité mammaire.