L’étude MyPebs pourra-t-elle déboucher sur de nouvelles recommandations européennes ?

MyPeBS est présentée par ses promoteurs comme une étude destinée à aider l'Europe à choisir le dépistage du futur : « the final objective of MyPeBS is to deliver the best recommendations for the best future breast cancer screening strategy in Europe » (page 25 du protocole).

L'apport de l'étude MyPebs aux "futures recommandations pour l'Europe" est fort douteuse, pour deux raisons :

  • La méthode choisie est une non-infériorité, ce qui fait que si cet objectif est atteint, on aura montré seulement qu'un dépistage individualisé n'est ni moins mauvais ni moins bon que le standard. La contribution de l'étude, au mieux, et en tolérant jusqu'à 25% de cancers graves en plus au lieu d'en réduire le nombre comme un dépistage doit le faire, se limitera à avoir montré que le  dépistage individualisé et le dépistage standard ont une efficacité "équivalente". Cela ne permettra donc pas de trancher le débat sur l'utilité pur les femmes d'un dépistage.
  • Les promoteurs de MyPeBS n'envisagent que deux options pour la future stratégie européenne de dépistage : la poursuite du dépistage actuel et l'évolution vers un dépistage personnalisé basé sur le risque individuel. Ils omettent une 3ème option : l'arrêt du dépistage.  Pourtant la condition, si on veut avoir une idée réelle sur la mortalité et sur les dommages collatéraux, c'est d'avoir un groupe comparatif vierge de tout dépistage.

La conclusion est formulée par Dr V.Robert, statisticien :

" En résumé, MyPeBS va peut-être répondre à la question : le dépistage individualisé est-il non-inférieur au dépistage standard. Mais on ne saura pas si par non-inférieur il faut comprendre aussi bien ou aussi mal.  Les décideurs ne seront donc pas beaucoup plus avancés et il ne leur restera qu'à jouer à pile ou face s'ils continuent le dépistage actuel, passent au dépistage personnalisé ou arrêtent le dépistage. Et l'Europe aura dépensé 12 millions d'euros pour de biens maigres résultats.

Une question alors : si MyPeBS n'a pas d'intérêt pourquoi une telle étude ?

La réponse est évidente si on applique le vieil adage « Cherche à qui profite le crime ». Et de toute évidence, le crime profite au lobby du dépistage. Le rapport bénéfices/risques du dépistage est de plus en plus remis en question et, parallèlement, la participation des femmes au dépistage stagne (moins de 50% en France). Or il y a consensus à considérer que le rapport coût/efficacité d'un programme de dépistage du cancer du sein n'est intéressant que si le taux de participation atteint ou dépasse 70%. Pour le lobby du dépistage, il y a donc urgence. Et MyPeBS tombe à point nommé. D'une part, avec le dépistage personnalisé, on espère redonner un nouveau souffle au dépistage en faisant de nouvelles promesses, les anciennes n'ayant pas été tenues. D'autre part, on peut arguer qu'il n'est pas logique de prendre une décision avant que les résultats de l'étude ne soient connus ; ce qui va prendre au moins 6 ans. Ce sont autant d'années pendant lesquelles le dépistage actuel sera de fait sanctuarisé. "

Le choix d’une étude de non-infériorité est-il justifié pour vérifier si un dépistage individualisé apporte un bénéfice aux femmes ?

Dr V.Robert

Comme cela est rappelé dans le protocole, une étude de non-infériorité est licite si l'efficacité est conservée et les effets indésirables réduits  (le rapport bénéfices/risques est alors favorable par diminution des risques plutôt que par augmentation des bénéfices).

On s'attend donc à trouver dans le rationnel de l'étude quelque chose comme : les études antérieures ayant montré une diminution des faux positifs et des surdiagnostics, on peut considérer que le rapport bénéfices/risques du dépistage individualisé reste favorable tant qu'il n'y a pas de perte d'efficacité supérieure à 25%.

Ce n'est pas le cas.

Au contraire, on peut lire (dans le protocole complet NDLR) que la fréquence des faux positifs et des surdiagnostics avec un dépistage personnalisé selon le niveau de risque n'ont à ce jour pas été étudiés et restent inconnus. L'estimation de ces fréquences fait d'ailleurs partie des objectifs accessoires de MyPeBS.

La conception de l'étude est défavorable aux femmes

 

Et ce n'est pas un point de détail. L'étude de non-infériorité avec un seuil à 25% signifie que, même si le dépistage individualisé est moins efficace que le dépistage standard, tant qu'on est sûr que la perte d'efficacité ne dépasse pas 25%,  on va conclure que le dépistage  individualisé n'est pas inférieur au dépistage standard. Autrement dit, on accepte de conclure à la non-infériorité en sachant qu'on ne peut exclure une perte d'efficacité pouvant aller jusqu'à 25%.

(NDLR : Le dispositif peut s'avérer inutile pour réduire réellement le risque de cancers graves, mais être recommandé car il ne semble pas favoriser un taux de cancers graves au-delà d'un seuil arbitraire de 25% de cancers graves tolérés en plus.. En effet, selon les promoteurs de l’étude Mypebs, dans le groupe dépistage habituel, on pense trouver 480 nouveaux cas de tumeurs graves pour 100000 femmes au bout de 4 ans. Si, pour le groupe "nouveau dépistage basé sur le risque individuel" le taux des cancers graves trouvés est supérieur mais sans dépasser 600 cas pour 100000 femmes, alors les deux groupes seront déclarés arbitrairement équivalents. En d’autres termes, 25% de cancers graves en plus, c'est égal à rien ! )

Pour bien  comprendre ce que signifie un seuil de non-infériorité à 25%, on peut faire le parallèle suivant : imaginons que vous soyez convoqué par votre patron et qu'il vous annonce qu'il réfléchit à votre salaire. Il vous précise qu'il ne faut pas vous inquiéter parce que, de toute façon, votre salaire ne baissera pas beaucoup, pas plus de 25%. Et en plus, il n'a pas encore pris sa décision donc peut-être que votre salaire baissera (mais pas plus de 25%) mais peut-être pas, peut-être même qu'il augmentera un peu. Considéreriez-vous qu'une baisse de salaire de 25% est anodine? Et seriez-vous rassuré par la promesse que votre salaire ne baissera pas de plus de 25% et peut-être même ne baissera pas voire augmentera un peu ?

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D'une part, avec le dépistage personnalisé, on espère redonner un nouveau souffle au dépistage en faisant de nouvelles promesses, les anciennes n'ayant pas été tenues. D'autre part, on peut arguer qu'il n'est pas logique de prendre une décision avant que les résultats de l'étude ne soient connus ; ce qui va prendre au moins 6 ans. Ce sont autant d'années pendant lesquelles le dépistage actuel sera, de fait, sanctuarisé.

Merci à Dr Robert pour ces éclairages

 

Les femmes dans le groupe dépistage individualisé exposées à un sur-risque d'irradiation

 

Comme vous le voyez, les femmes à très haut risque vont être davantage exposées, alors que le haut risque est considéré comme "équivalent à celui d'une femme porteuse d'une mutation..BCRA..."

Ces femmes ont un risque de cancer radio-induit dès la première mammographie, voir : https://cancer-rose.fr/2019/07/18/radiotoxicite-et-depistage-de-cancer-du-sein-prudence-prudence-prudence/

Qu’est-ce qu’un seuil de non-infériorité ?

 

L'objectif principal est de rechercher, non pas si la nouvelle stratégie par dépistage individualisé serait meilleure que le dépistage actuel, mais si la nouvelle stratégie de dépistage basée sur le risque n'est pas inférieure que la procédure standard sur le plan de la réduction du taux de cancers graves.

On mesure donc le taux des cancers avancés, de stade 2 et plus de chaque groupe, on compare statistiquement ces deux groupes afin d'effectuer un calcul de non-infériorité du groupe basé sur le risque par rapport au groupe standard.

Il s’agit de vérifier si le dépistage individualisé ne conduit pas à une augmentation de plus de 25% du taux de cancers graves, par comparaison avec le dépistage standard. Ce seuil de 25% est fixé arbitrairement, et il est très généreux.

Concrètement :

Selon le synopsis de l’étude, dans le groupe standard, on attend la survenue de 480 tumeurs de stade 2 ou plus pour 100 000 femmes au cours des 4 ans de l’essai.

Le synopsis explique que le seuil de non infériorité choisi  « correspond à une augmentation jusqu’à :

120/100 000 cancers de stade 2 du taux de risque cumulé sur 4 ans dans le groupe basé sur le risque individuel »

Autrement dit, s’il apparaît 600 cancers avancés / 100 000 femmes (au lieu de 480), soit +25% dans le groupe dépistage individuel, alors il sera arbitrairement considéré comme « non inférieur » ou « équivalent » au dépistage standard.

On déclarera l'étude un succès...

Explication plus détaillée avec schémas ici : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/02/25/presentation-simplifiee-du-probleme-que-pose-la-methodologie-de-mypebs/

Qu’est-ce qu’une non-infériorité, qu’est-ce qu’une étude de non-infériorité ?

 

Dans les études de non-infériorité il s'agit de comparer deux choses (dispositif médical, procédé, médicament) pour vérifier si le dispositif ou procédé ou traitement testé ne serait pas moins bon que ce qui est déjà en cours d'utilisation, en tolérant une certaine perte d'efficacité, à hauteur d'un certain seuil tolérable, qu'on appelle le seuil de non-infériorité.

Ici, on souhaite tester un dépistage individuel, fondé sur un niveau de risque individuel calculé pour chaque personne, versus le dépistage standard tel qu'il est pratiqué actuellement. Le but étant qu'avec le dépistage individualisé on diminue le taux des cancers avancés (partant du principe qu'en détectant davantage de cancers on aurait moins de formes avancées).

Pour le patient il doit y avoir une compensation positive de cet autre procédé, dispositif ou traitement, sous forme d'avantages cliniques (moins d'effets indésirables, diminution des traitements), d'avantages pratiques, d'avantages en terme d'accès aux soins, d'avantages économiques.

Les conditions sont que la non-infériorité et son seuil choisi soient explicites, profitent au patient, et vérifiés dans l'étude.

Les essais de non infériorité sont des études utilisées dans le cas où une intervention donnée est reconnue efficace, mais est associée à des toxicités importantes, et qu'on veut démontrer qu’une nouvelle intervention alternative (celle qui va être testée) est au moins aussi efficace, mais généralement associé à une diminution des toxicités.

C'est ce qui est allégué par les concepteurs de MyPebs, sauf que l'efficacité du dépistage actuel n'est plus aussi formellement démontrée depuis les études internationales récentes, qui ne retrouvent plus la diminution de mortalité imputable au dépistage comme les premières études des années 60-80. Et que d'autre part il est clairement dit dans le protocole de l'étude que les femmes dans le groupe haut risque du nouveau dépistage testé (dit "dépistage individuel") pourront être exposées à des risques accrus : "Chez les personnes à risque élevé, même si les méfaits du dépistage ne diminueront pas et peut même augmenteront en raison d’une fréquence de dépistage plus élevée, ce dépistage a de grandes chances d’être plus efficace...". Mais ceci n'est pas sûr, et à ce jour inconnu. Cela est explicitement écrit dans le rationnel de l'étude * :

"À ce jour, les dommages supplémentaires (mammographies faussement positives, possibles surdiagnostics, biopsies rétrospectives inutiles, mammographies faussement négatives) et les bénéfices supplémentaires de l’utilisation de l’information sur les risques polygéniques afin d'adapter les stratégies de dépistage (décès par cancer du sein évités, années de vie sauvées ajustées à la qualité de vie, réduction de la mortalité par cancer du sein) demeurent non testées et inconnues." ( page 47, point 1.1.25)

*Le rationnel de l'étude est une partie du protocole qui justifie l'étude et explique pourquoi on la fait. Ce document n'a pas été mis à disposition du public alors que l'étude est déjà lancée. En voici notre analyse : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/12/01/le-rationnel-de-letude-2/

Voir aussi la présentation des études de non-infériorité et de MyPEBS au colloque de Bobigny : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/12/07/presentation-colloque-de-bobigny-nov-2019/

MyPeBS clinical trial: failed before starting

 

Breast cancer screening was supposed to achieve three goals: to reduce deaths by cancer, to reduce the number of serious cancers and to reduce heavy treatments (mammectomy, radiotherapy, chemotherapy).

 

Mammography screening does not work as expected

 

Unfortunately, after 30 years of screening worldwide, the promise of mammograms has not been kept. Screening did not reduce breast cancer mortality, the number of serious cancers did not fall, and heavy treatments increased instead of decreasing.

Why ? Screening mammograms detect dangerous cancers, but they also detect cancers that would never have caused any symptoms: if there had been no screening, the woman would have died of something else, without having suffered from breast cancer. This is called overdiagnosis.

Currently, no one knows how to distinguish these "safe" cancers from true aggressive cancers. All these cancers receive treatment, which leads to the removal of breasts or radiation treatment in women who would have had no need: it is overtreatment.

Overdiagnosis following mammographic screening condemns healthy women to undergo the terrifying diagnosis of cancer. It turns healthy women into sick people who undergo useless, painful and dangerous treatments. The latest French recommendations emphasize the need to fully inform women who are invited to screen for benefits and disadvantages (1).

 

MyPeBS: a European study for a new screening?

 

The disappointing results of breast cancer screening led to a fierce debate: should screening be abandoned, or is there a way to improve it?

The European MyPeBS study aims to answer part of this question (2). It should include 80,000 female volunteers aged 40 to 70, divided into two groups, and is carried out in in 6 countries: Belgium, France, Israel, Italy, United Kingdom and Spain. Some will be offered the screening as it has been applied until now in each country. The others will be offered a personalized screening, adapted according to an evaluation of the personal risk of each woman.

Protocole et rationnel, original

According to the study official description: "The main objective is to demonstrate the non-inferiority of the screening strategy based on the individual risk of breast cancer in terms of the incidence rate of stage 2 breast cancer and above, compared to standard screening". Clearly, it is a question of verifying if, with the new protocol, there does not appear an excessive increase of serious cancers (stage 2 or more)

 

But two problems arise:

- The MyPeBS method is ill chosen

- The consent booklet given to participants is obscure, incomplete and biased.

 

Plus 25% equals zero

 

In the MyPeBS study, new screening modalities are compared to usual screening in each country. The standard screening by mammography is therefore considered effective and presented as such, despite the controversy that has been stirring the scientific community about it for more than twenty years.

This European study would have been much more interesting if there had been a third comparison group without screening. This would have been quite feasible since in France, for example, more than half of the invited women do not participate in breast cancer screening.

 

According to the official synopsis of the study, the rate of serious cancers (stage 2 and above) will be measured in each group. The two groups will be statistically compared with a threshold of "non inferiority" arbitrarily determined at 25%. This somewhat obscure technical vocabulary hides a huge surprise.

According to the promoters of the MyPeBS study, in the usual screening group, 480 new cases of serious tumors per 100,000 women are expected. If the same rate does not exceed 600 per 100,000 women in the "new screening modality" group, both groups will be declared equivalent. This means that if the rate of serious cancers is increased by less than 25% (for example 18% or 24%), then the study will be considered a success and the investigators will say that the new screening methods are "as effective" than the old ones. In other words, + 25% of serious cancers equals zero!

 

Incomplete and misleading information to women

 

In France, the information document for the participants of the trial is very much regulated by law (3). It has to be objective, and must not present only optimistic data, ignoring uncomfortable data.

 

However, the MyPeBS information document mentions "large-scale studies that have shown that screening reduces breast cancer deaths by about 20%". This percentage is misleading: it is a decrease of 1 death from breast cancer for 2000 women after 10 years (from 5 deaths to 4 deaths). This figure has always been discussed, and it is based on old studies (25 to 60 years old). The most recent studies fail to show that screening reduces mortality (4).

The brochure mentions a 10% overdiagnosis rate. This rate is the subject of much debate among scientists. Ratings range from about 10% to about 50% (5 to 8). It is dishonest to present only the lowest rate.

The text does not mention overtreatment anywhere. However, the seriousness of overdiagnosis comes from breast removal, radiation therapy, chemotherapy and hormonal therapy received by women who suffer no real disease.

 

According to the information brochure, one of the goals of screening is to "detect as soon as possible a possible cancer" to allow lighter treatments and increase the chances of recovery. Unfortunately, studies show that screened women undergo more breast ablations (and not less) than unscreened women (9). This is the consequence of overdiagnosis and overtreatment.

 

The brochure states: "The MyPeBS study was designed to assess, in women aged 40 to 70, whether breast cancer screening tailored to the individual risk of developing breast cancer in the next 5 years is at least as effective as the current standard screening”. In fact, as we have seen, the main purpose is only to find out if it is not (much) less efficient. This way of presenting the study is really deceptive.

 

A useless study, and a challenge to ethics

 

The MyPeBS study will not answer the question "is stratified organized screening better than standard screening?" Simply because it was not intended for this purpose. It is even less relevant to the question of whether giving up screening would benefit women. No information useful to women can not come out of this study.

But if, in the "new screening" group, there is "only" 24% more serious cancers, the MyPeBS study will allow to say that the two methods are "as effective", and this result which will be communicated to the media and the general public.

 

What do you think: Is this a scientific or a marketing study? Is such a maneuver ethical? Women will judge.

 

The Cancer-Rose group

Read more : Argument

Bibliographie

 

1- Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages.

http://www.concertation-depistage.fr/wp-content/uploads/2016/10/depistage-cancer-sein-rapport-concertation-sept-2016.pdf

 

2- Unicancer - Protocole n° UC-0109/1805 de l’étude MyPEBS

 

3- Code de la santé publique - Article L1121-2  -

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000025457486&dateTexte=&categorieLien=id

 

4- Mette Møller et coll. “Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population‐based cohort study in Norway” -

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.31832

 

5- INCa “Prévention et dépistage des cancers du sein” https://cancersdusein.e-cancer.fr/

 

6- Junod B. et coll. “An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts” -

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21936933

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-401

 

7- Pizot C et coll. “Overview of breast cancer trends in the world”

https://app.core-apps.com/sabcs2016/abstract/d65d1d601c44a12e649faed52440f92e

 

8- G.Welch G. “Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600249?af=R&rss=currentIssue

 

9- Robert V. et coll “Le dépistage organisé permet-il réellement d’alléger le traitement chirurgical des cancers du sein ?”

https://www.jle.com/fr/revues/med/e-docs/le_depistage_organise_permet_il_reellement_dalleger_le_traitement_chirurgical_des_cancers_du_sein__310529/article.phtml

https://cancer-rose.fr/2017/09/06/etude-le-depistage-organise-permet-il-reellement-dalleger-le-traitement-chirurgical-des-cancers-du-sein/

 

 

Retours presse

Article dans le JIM du 20/11/2018

par F. Haroche

article JIM

Dépistage du cancer du sein : MyPeBS une fausse bonne étude ?

Paris, le mardi 20 novembre – En décembre sera lancé le programme MyPeBS (pour Personalising Breast Screening) dont l’objectif est de repenser le dépistage du cancer du sein, en renforçant sa personnalisation. Cette étude doit inclure 80 000 femmes volontaires âgées de 40 à 70 ans (30 000 en Italie, 20 000 en France, 15 000 en Israël, 10 000 en Belgique et 10 000 au Royaume-Uni). Pour chaque participante, le niveau de risque de cancer du sein sera évalué en tenant compte de leur âge, leurs antécédents familiaux, la densité du sein et un test salivaire. Cet échantillon de salive permettra « une étude de polymorphismes » a précisé Suzette Delalogue coordinatrice de l’étude et oncologue au centre régional de lutte contre le cancer Gustave Roussy. A partir des différents résultats obtenus, les participantes seront classées en fonction de quatre niveaux de risque : bas, moyen, haut et très haut (équivalent au fait d’être porteuse d’une mutation BRCA-1). Pour un risque bas, sera recommandée une mammographie tous les quatre ans, pour les risques moyens, une mammographie tous les deux ans, pour les risques élevés un examen par an et pour les risques très élevés une mammographie et une IRM chaque année. L’étude doit permettre de valider la méthodologie et la faisabilité d’un dépistage ainsi personnalisé.

Si le protocole de cette étude semble répondre à certaines des critiques formulées contre le dépistage systématique du cancer du sein tel qu’il est organisé aujourd’hui, certains se montrent néanmoins circonspects. Ainsi, l’association Cancer rose, qui à travers plusieurs publications sur son site a signalé les limites du dépistage systématique du cancer du sein, si elle reconnaît l’intérêt de mettre en place un dépistage adapté aux « facteurs de risque de chaque femme », regrette certaines des méthodes de l’étude.

Consentement éclairé

Elle déplore ainsi que « les nouvelles modalités de dépistage [soient] comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage (…). En l’absence de groupe de comparaison "sans dépistage", l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? », juge l’organisation.

Par ailleurs, le collectif Cancer Rose, qui a fait de la diffusion d’une information éclairée aux patientes une de ses priorités, juge « trompeuse » la brochure distribuée aux participantes de l’étude. Elle présenterait aux femmes des chiffres exagérément optimistes sur l’efficacité du dépistage. Cette brochure est donc jugée contraire au principe du consentement éclairé par Cancer Rose, qui conclut : « il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable ».

F.H.

Revue Prescrire octobre 2019

Le Parisien septembre 2019

Débat sur RTBF Belgique

Edito Que Choisir Santé N°143 de novembre 2019

Par Perrine Vennetier

 

Article JIM sur la lettre des 4 collectifs, du 29 février 2020

Article BMJ

Argument (english)

MyPeBS is a clinical trial which compares the incidence of advanced breast cancers in a group of women subjected to breast cancer risk-based screening tests and in a control group undergoing current standard planned screening tests.
More precisely, this clinical study compares a personalized risk-based screening strategy (based on the individual women’s risk of developing breast cancer) to standard screening among 85,000 women aged 40 to 70 in 6 countries: Belgium, France, Israel, Italy, United Kingdom and Spain.
Stratified screening on risk factors is an interesting project in itself, and carrying out a clinical study can only be favorable in order to confirm whether it is or not.

This study, however, would have to be carried out with appropriate methodology, which appears not to be the case of MyPeBS.

Protocole et rationnel, original

1st point: the choice of using standard screening as a control arm is contestable.

 

3 options can be considered for future screening programs: changing to stratified screening tests, continuing current standard screening tests, or discontinuing all screening tests.
Comparing the stratified screening arm to a current standard control arm could hopefully provide the answer to the question: Is stratified screening more efficient or less efficient than standard screening? The answer to this question would only enable to make a choice between changing to a risk based strategy and continuing with the standard screening strategy. It will not provide any additional information to enable to make a choice between screening; stratified or standard, and no screening.

It is all the more regrettable that planned screening does not seem as adequate in 2018 as when it became the standard strategy. In terms of benefits, the 20% relevant mortality risk reduction is based on old studies and has not been found in recent studies. In terms of risks, overdiagnosis has possibly been underestimated, as recent studies have evaluated it nearer to 40% than to 10% as initially forecast. It should not be forgotten that overdiagnosis = unnecessary treatment, side effects - sometimes serious- with no benefits in return.

MyPeBS therefore represents a missed opportunity: the opportunity to provide the answer, with current data, to the question: Should planned screening tests be discontinued, be continued or be changed to risk-based?
To achieve this, including 3 arms in the study: one risk-based screening arm, one standard screening arm, and one with no screening would have been sufficient.

Of course this would mean accepting to reconsider the importance of screening if the study did not demonstrate superiority of screening compared to no screening. The sponsors of MyPeBS do not appear to be ready to call into the possible question.

 

2nd point: a lax approach as to non-inferiority.

 

The main objective of MyPeBS is to demonstrate non-inferiority of risk-based screening, as compared to standard screening.
Contrary to what one might believe, A non-inferior to B does not mean that A is at least as performant as B. A non-inferior to B, means in effect that A can be inferior to B but that this inferiority does not exceed a certain threshold.

In the case of MyPeBS, this threshold of non-inferiority is set, arbitrarily, to -25%.
In other words, it is easy to think that at the end of the study, risk-based screening is certainly less performant than standard screening with, for example, performance loss somewhere between -5 and -20%; however, as the performance loss does not reach -25%, non-inferiority is confirmed, when in fact at best, the loss is of -5%, and at worst, this performance loss could reach -20%.
Supposing your employer were to inform you that your salary scale was going to be revised downwards or upwards. Would you be truly reassured if your boss specified that in any case, if your salary were to decrease, this decrease would not be inferior to -25% ?
And would you consider that a decrease of -25% of your income is insignificant? Well, this is exactly what MyPeBS puts forward. Simply replace “employer” by “study protocol” and “salary” by “screening efficiency”.

 

3rd point: deceitful information.

 

In the information leaflet, large-scale studies which showed that screening had reduced the mortality rate of breast cancer by around 20% are mentioned in the part of the text “Advantages and disadvantages of standard breast cancer screening”. Indication that those studies are old and probably obsolete or that a significant decrease of mortality by screening has not been found in recent studies1,2 has been carefully omitted.

Concerning overdiagnosis, the leaflet merely mentions 10%, failing to specify that the frequency of overdiagnosis is not well known, with rates of up to 50% in some studies 3,4.
Furthermore, there is no mention of overtreatment that occurs with overdiagnosis. Nevertheless, they are indeed unnecessary treatments, with multiple side effects, which represent the major risks of screening tests.

Present scientific uncertainties make the presentation of benefits and harms of screening difficult. However, no information should be withheld, or for the purpose of clarity, should only convenient statistics be presented and others overlooked.

Studying the interest of stratified screening on risk factors might seem useful, but not haphazardly and certainly not with the main intention of promoting mammography screening one way or the other. This intention is clearly mentioned in Dr Balleyguer’s statement, page 14 in the press folder MyPeBS, 28 September 2018: "MyPeBS will probably encourage more women to enter national screening programs. Today, barely one out of two are taking part” 5.

 

READ MORE :

https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/08/02/mypebs-clinical-trial-failed-before-starting-2/

Ref.

1. Autier P., Boniol M., Koechlin A., Pizot C, Boniol M. (2017), Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224
2. Møller M.H., Lousdal M.L., Kristiansen I.S., Støvring H. (2018), Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832

3. Junod B., Zahl P.-H., Kaplan R.M., Olsen J., Greenland S. (2011), An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21,11(1):401.
4. Welch H.G., M.P.H., Prorok P.C., O’Malley A.J., Kramer B.S. (2016), Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness. N Engl J Med 2016; 375:1438-1447. doi: 10.1056/NEJMoa1600249

5. http://www.unicancer.fr/sites/default/files/MyPeBS-DP.pdf

Cancer Rose – My PEBS : communiqué de presse

Dépistage du cancer du sein : un essai clinique inacceptable pour les femmes

Un nouvel essai clinique du dépistage du cancer du sein doit commencer en Europe et en Israël. Il s'agit de comparer des femmes soumises au dépistage habituel et des femmes soumises à un dépistage adapté selon leur niveau personnel de risque de cancer du sein.

Les deux groupes de femmes auront des mammographies de dépistage et l'essai ne répondra donc pas à la question qui se pose toujours : les mammographies de dépistage sont-elles vraiment utiles aux femmes ?

L'objectif de tout dépistage est de réduire le taux des cancers graves. Le but de l'étude est de vérifier qu'avec le "dépistage adapté", le taux de cancers graves (stade 2 ou plus) n'est pas plus élevé qu'avec le dépistage habituel, en tolérant un excédent de cancers graves allant jusqu'à  25%. Autrement dit, si, avec le dépistage adapté, il y a +24% de cancers graves, les auteurs s'autoriseront à dire que les deux types de dépistage sont "équivalents". Pour Cancer Rose, c'est absolument inacceptable.

Pour faire passer la pilule aux femmes, la brochure d'information liée au formulaire d'acceptation de l'étude est rédigée de manière incomplète, partiale et mensongère.

Les logiciels d'attribution des risques servant à déterminer dans quels groupes iront les femmes n'ont pas été scientifiquement validés. Ils seront testés lors de l'essai, ce qui n'est pas mentionné dans le document de consentement.

Jusqu'à présent, l’efficacité du dépistage organisé du cancer du sein n'a toujours pas été démontrée : pas de retentissement sur la mortalité totale, pas de diminution du taux des cancers graves, pas de diminution des traitements lourds. Ce dépistage repose en effet sur une théorie qui ne tient plus, à savoir que tous les cancers évoluent sur le même mode linéaire. Les cancers les plus graves échappent au dépistage car ils évoluent plus vite et sont intrinsèquement agressifs. Le dépistage sélectionne essentiellement les cancers qui n'auraient pas impacté la vie ou la santé de la femme (surdiagnostic). Une publication récente "le dépistage du cancer du sein, la grande illusion" de B.Duperray, éditions T.Souccar, montre comment, à partir d'une bonne intention, le dépistage précipite les femmes dans une maladie qu'elles n'auraient pas eue sans lui, parce qu’il est fondé sur une mauvaise théorie.

L'essai Mypebs ne résoud pas le problème fondamental du dépistage, et les femmes intégrées dans l'essai sont maintenues dans l'ignorance des risques qu'il comporte.

Pour Cancer Rose, à l'heure de la médecine fondée sur les preuves et de l'accumulation d'évidences, ceci n'est pas tolérable.

Deux sites supplémentaires à https://cancer-rose.fr/ ont donc été mis en ligne pour mieux comprendre l’essai MyPEBs :

 

Communiqué de presse à télécharger :

Communiqué Mypebs

 

Argumentaire, un essai raté

Argumentaire : MyPeBS, un essai raté avant de commencer

MyPeBS est un nouvel essai clinique européen concernant les mammographies de dépistage du cancer du sein, qui devrait débuter début décembre 2018. Il doit comparer le nombre de nouveaux cas de cancers du sein avancés (graves) dans deux groupes de femmes. Les unes seront soumises à un dépistage adapté à leur niveau de risque personnel de cancer du sein. Les autres seront soumises au dépistage organisé habituel (différent dans chaque pays). L'idée d'un dépistage adapté aux facteurs de risque de chaque femme est intéressante et mérite en effet une étude clinique.

Synopsis

Mais le collectif Cancer Rose est choqué par deux points :
- La méthode de MyPeBS est mal choisie
- La brochure d’information pour les participantes est incomplète et mensongère.

Une méthode douteuse

Dans l’étude MyPeBS, les nouvelles modalités de dépistage sont comparées au dépistage organisé en vigueur dans chaque pays. Pourtant de nombreux scientifiques s’interrogent sur l’efficacité et l’utilité du dépistage.


Pas de groupe "sans dépistage".

En l’absence de groupe de comparaison 'sans dépistage', l’étude MyPeBS ne pourra pas répondre à la question : « Faut-il abandonner le dépistage organisé ou le maintenir en l'état actuel ou le faire évoluer vers un dépistage adapté au risque ? »

Elle n'apportera aucun élément pour choisir entre dépistage, individualisé ou actuel et "pas de dépistage".


25% égale zéro.

MyPeBS prévoit de comparer les taux des cancers graves (de stade 2 et plus) dans chaque groupe, avec un seuil de "non infériorité" de 25%. Que signifie ce langage un peu obscur ? Les promoteurs de l’essai expliquent qu’ils s’attendent à trouver 480 nouveaux cas de tumeurs graves pour 100 000 femmes dans le groupe dépistage habituel. Si ce même taux ne dépasse pas 600 pour 100 000 femmes dans le groupe "adapté au risque", les deux groupes seront déclarés équivalents. Cela signifie que si le taux de cancers graves est augmenté de moins de 25% (par exemple de 18% ou de 24%) dans le groupe "adapté au risque", alors l’étude sera un succès et affirmera que les nouvelles modalités de dépistage sont « aussi efficaces » que les anciennes. Pourquoi avoir choisi une telle méthode ? Pourquoi avoir choisi le seuil de 25 % ? Les promoteurs n’avancent aucun argument pour les justifier. Pour Cancer- Rose, étant donné ces choix de méthode, l’étude MyPeBS ne permettra pas de faire de meilleurs choix pour le dépistage du cancer du sein.

Une brochure trompeuse

Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes participant à l’essai, qui doit servir à permettre un « consentement éclairé », n’est pas honnête.

Des chiffres douteux.

La brochure d’information présente aux femmes des chiffres dépassés, exagérément optimistes, sur l’efficacité du dépistage pour diminuer le risque de mourir d’un cancer du sein : des chiffres fortement remis en cause par des études récentes, qui ne trouventpas que le dépistage diminue significativement la mortalité [1].


Les effets indésirables du dépistage oubliés.

Un des effets indésirables les plus importants du dépistage est le surdiagnostic, avec sa conséquence : le surtraitement. Le surdiagnostic est la découverte de cancers qui ne compromettent ni la vie ni la santé de la femme, mais sont traités avec la même agressivité. Cela aboutit à une forte augmentation du nombre des diagnostics de cancer chez les femmes dépistées. Le nombre d’ablations du sein augmente, tandis que la mortalité et le taux des cancers graves ne baissent pas.
Selon les études et les experts, le risque de surdiagnostic dû au dépistage varie d’environ 10% à environ 50% [2] [3]. La brochure se contente de mentionner l'estimation de 10%, et ne dit pas un mot de la conséquence vraiment importante pour les femmes : les traitements agressifs inutiles (en particulier les ablations inutiles du sein).


Les objectifs de l’étude non expliqués.

La brochure explique que l’objectif de l’étude est de voir si le dépistage personnalisé est « au moins aussi efficace que le dépistage standard actuel ». Il s’agit tout simplement d’un mensonge. Le critère principal est un critère de « non infériorité ». Il s’agit de montrer que le dépistage personnalisé ne provoque pas d’augmentation de plus de 25% du nombre de cancers graves.
Pour le collectif Cancer Rose, la brochure d’information des femmes ne répond pas aux exigences de la loi sur le consentement libre et éclairé [4].

Une éthique douteuse

Il est tout à fait important d’étudier l’intérêt d’un dépistage adapté au niveau personnel de risque de cancer du sein des femmes. Mais pas n'importe quel moyen. L’étude MyPeBS ne répond malheureusement pas aux attentes des femmes et de nombre de professionnels de santé, formulées par la concertation scientifique et citoyenne sur le dépistage [5].
Pour Cancer Rose, il est extrêmement regrettable que plusieurs dizaines de milliers de femmes soient recrutées pour une étude dont les résultats ne permettront pas de faire des choix adaptés, et dont l’éthique même est extrêmement discutable.

Notre avis 

  • Bien que séduisante, une stratégie personnalisée de dépistage du cancer du sein pose plusieurs difficultés. On n'a pas de preuves qu’un dépistage plus fréquent (c.-à-d. tous les ans pour certaines femmes avec risque, avec recours à d’autres techniques d’imagerie du sein) serait plus efficace que le dépistage bisannuel ou triennal, comme il sera proposé aux femmes dites à risque élevé ou très élevé .
  • Problème des facteurs qui permettraient d’identifier des femmes comme présentant un risque moyen ou élevé, femmes classées dans ce groupe mais qui ne présentent aucun signe clinique. Etant donné que le dépistage est censé prévenir le décès par cancer du sein mais qu’il majore la probabilité d’un cancer surdiagnostiqué (donc d'un diagnostic inutile pour la femme), les facteurs de risque devraient être ceux du risque de décès par cancer du sein, et non les facteurs du risque de la survenue d’un cancer du sein (voir la synthèse Autier/Boniol). Comme le soulignent ces deux auteurs, les études visant à documenter les stratégies de dépistage fondées sur les risques ont généralement porté sur les facteurs associés à la survenue d’un cancer du sein et rarement sur les facteurs associés au décès par cancer du sein. Les facteurs de risque de cancer du sein et ceux de décéder par cancer du sein ne coïncident pas nécessairement. ( HD Nelson, B. Zakher, A. Cantor, R. Fu, J. Griffin, ES O’Meara, et al. Facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans: revue systématique et méta-analyse Ann Intern Med, 156 (9) (2012), pp. 635-648)
  • Il reste encore beaucoup à apprendre sur les déterminants génétiques et sur l’importance de la densité mammaire, qui serait liée à l'apparition d'un cancer. Mais le facteur densité est surtout lié à une diminution du pouvoir discriminant de l'oeil du radiologue sur ces mammographies particulièrement difficile à analyser . Il reste aussi à apprendre sur les relations qui existent entre ce facteur ‘densité’ et d’autres facteurs de risque comme l’obésité ou l’hyperplasie atypique mammaire. Les technologies d’imagerie mammaire comme l’échographie, la tomosynthèse et l’IRM retrouvent des cancers manqués par mammographie dans les seins denses, et l’utilisation de techniques complémentaires d’imagerie mammaire est encouragée chez les femmes à seins denses, alors qu' il n’y a toujours aucune preuve formelle qu’une telle approche diminuerait le risque de décès par cancer du sein, alors qu’elle augmente sûrement le risque de faux positifs, de biopsies inutiles et de surdiagnostics.
  • La balance bénéfice/risque dans la tranche d’âge des moins de 50 ans est encore et toujours incertaine....

 

BIBLIO

[1] Møller M.H. et coll. Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population-based cohort study in Norway. Int J Cancer. doi:10.1002/ijc.31832 - https://urlz.fr/8enD

[2] Autier P et coll. Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ 2017;359:j5224 doi:10.1136/bmj.j5224

[3] Junod B. et coll. An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer. 2011 Sep 21;11(1):401 - https://urlz.fr/8eoi

[4] Code de la santé publique, article L 1122-1-1 - article

[5] Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages -

 

 

Le biais d’attrition

MyPEBS SYNOPSIS . pdf

Vous trouverez l'analyse statistique expliquée et détaillée sur le site de Dr Vincent Robert :

http://mypebs-en-question.fr/mypebs.php

Critique du design de l'étude et du choix du seuil de la non infériorité, par Dr V.Robert, cliquez sur l'image

 

Ci dessous, décryptage du chapitre Analyses statistiques (page 6) tel qu'il figure dans le synopsis de MyPeBS.

Le biais d'attrition ,

Dr Vincent Robert

 

  1. Effectifs espérés

 

Groupe témoin :

nombre de femmes incluses : 42 500

nombre de femmes analysables : 28 260  (5% d'abandon puis 30% de non-respect du protocole)

 

Groupe dépistage personnalisé :

nombre de femmes incluses : 42 500

nombre de femmes analysables : 36 340 (5% d'abandon puis 10% de non-respect du protocole)

 

Commentaire : les sorties d'étude prévues sont importantes et asymétriques (14% pour le groupe dépistage personnalisé, 33% pour le groupe témoin). Ceci peut conduire à un biais d'attrition, d'autant plus que l'analyse est prévue en per protocole.

Pour mémoire, biais d'attrition = biais lié aux sorties d'étude (perdus de vue, refus de continuer à participer ou exclusions) ; ces sorties d'étude peuvent faire perdre la comparabilité des groupes issue de la randomisation.

 

  1. Efficacité espérée

 

Groupe témoin :

122 tumeurs évoluées / 100000 femmes / an

soit pour 28 260 femmes :122*28260/100000 =  34 à 35 tumeurs évoluées / an

soit 138  tumeurs évoluées au total (sur 4 ans)

Groupe dépistage personnalisé :

10% de tumeurs évoluées en moins par rapport au groupe témoin,

soit 122*0.9 = 110 tumeurs évoluées / 100000 femmes / an

soit pour 36 340 femmes : 110*36340/100000 = 40 tumeurs évoluées / an

soit 160 tumeurs évoluées au total (sur 4 ans)

138 +160 = 298 ; on retrouve les 298 tumeurs annoncées dans le synopsis.

 

On peut donc dresser le tableau de contingence suivant :

Groupe témoin Groupe dépistage personnalisé Total
Tumeur évoluée 138 160 298
Pas de tumeur évoluée 28122 36180 64302
Total 28260 36340 64600

A partir de ce tableau, on peut calculer le risque relatif :

RR = (160/36340) / (138/28260) = 0.00440 / 0.00488 = 0.90

Ainsi que son intervalle de confiance à 95% qui vaut approximativement 0.71 à 1.13

(intervalle de confiance calculé par la méthode de Miettinen :

Chi2 = 0.80 ; racine de Chi2 = 0.894

borne basse de l'intervalle = RR1+1.96/racine du Chi2 = 0.91+1.96/0.894 = 0.93.19 = 0.71

borne haute de l'intervalle = RR1-1.96/racine du Chi2 = 0.91-1.96/0.894 = 0.9-1.19 = 1.13)

 

L'intervalle de confiance du risque relatif vaut approximativement 0.71 à 1.13 et déborde donc largement de part et d'autre de 1. Avec les effectifs prévus et les hypothèses faites par les promoteurs de l'essai, la différence espérée de 10% entre les 2 groupes n'est donc pas statistiquement significative. On comprend ainsi pourquoi les promoteurs de MyPeBS n'ont pas voulu faire un essai classique de supériorité.

 

  1. Seuil de non-infériorité

 

Le seuil de non-infériorité à 1.25 signifie 25% de tumeurs évoluées en plus dans le groupe dépistage personnalisé. Soit 122*0.25 = 30 tumeurs évoluées en plus / 100000 femmes / an.

 

Les hypothèses de base de MyPeBS incluent une puissance de 80%. Le risque de 2ème espèce est donc de 20% ; autrement dit, les promoteurs de MyPeBS acceptent qu'il y ait 20 chances sur 100 que l'essai conclut à la non-infériorité alors qu'en réalité le seuil de 25% de tumeurs évoluées en plus est dépassé.

(Pour mémoire, tout test statistique expose à 2 risques d'erreur :

  • le risque de se tromper en concluant à une différence statistiquement significative alors qu'en réalité la différence est due au hasard = risque de 1ère espèce, dont le seuil est par tradition fixé à 5 chances sur 100
  • le risque de se tromper en concluant à une différence non statistiquement significative alors qu'en réalité la différence est statistiquement significative = risque de 2ème espèce.

Dans un essai classique, le risque de 1ère espèce est crucial, d'où un seuil assez bas à 5 chances d'erreur sur 100.

Dans un essai de non-infériorité, le risque de 2ème espèce est au moins aussi crucial que le risque de 1ère espèce et devrait être fixé aussi bas.)

 

Le test de non-infériorité prévu est un test unilatéral. Autrement dit et en terme d'intervalle de confiance, MyPeBS ne va s'intéresser qu'à une seule des bornes de l'intervalle de confiance et ignorer l'autre.

En théorie, l'intervalle de confiance pourrait être intégralement compris entre 1 et 1.25 exclus. Dans cette situation, on va conclure à la non-infériorité puisque la borne supérieure ne dépasse pas 1.25. Et on ne verra pas que la borne basse est supérieure à 1, donc qu'il y a une infériorité statistiquement significative, même si elle n'atteint pas 1.25.

En pratique, c'est vrai, ce risque est très faible car il suppose que l'essai ait plus de puissance que prévue (ce qui dans la pratique est très rare ; en général, c'est plutôt l'inverse). Mais tout de même, c'est un peu léger comme façon de faire.