Synthèse : publication de la lettre 4 collectifs, prise de position de la coordinatrice de l’étude, réponse Cancer Rose

Dr M.Gourmelon, Dr C.Bour

14 mars 2020

Après la parution de notre lettre commune co-rédigée avec 4 autres collectifs européens, lettre publiée dans le journal médical français JIM et reprise dans le BMJ, (en français). Le Dr DELALOGE coordonatrice française de l'étude MyPEBS, y a répondu dans une dépêche Apm du 02/03/2020.

Nous répondons en retour à ses arguments en nous basant aussi sur ses propos repris dans l'article du BMJ du 03/03/2020.

 

EFFICACITE DU DEPISTAGE

 

Dans l'article du BMJ Mme Delaloge s'appuie sur le fait que le dépistage actuel est le standard requis dans plusieurs pays et, comme il est précisé dans la dépêche, il n'est nullement question de le remettre en cause mais plutôt de tenter son amélioration.

"While there were clear benefits from breast cancer screening in terms of reduced breast cancer specific mortality", she said, “we need to improve on what currently exists, but we cannot have an arm in which screening would disappear. That would not be ethical at all.”

"Bien que le dépistage du cancer du sein présente des avantages évidents pour ce qui est de la réduction de la mortalité spécifique au cancer du sein", elle a déclaré : « nous devons améliorer ce qui existe actuellement, mais nous ne pouvons pas avoir un bras dans lequel le dépistage disparaîtrait. Ce ne serait pas du tout éthique.»

Cette affirmation selon laquelle le dépistage du cancer du sein présente des avantages évidents est contestée par de nombreuses études scientifiques indépendantes, donc affirmer que le dépistage présente des avantages évidents est une position uniquement partagée par les promoteurs de ce même dépistage. Ce n'en fait donc pas une réalité "évidente".

Nous reviendrons sous peu sur l'argument de l'éthique.

Le dépistage standard sert actuellement de socle.

Or le standard (ce qui se fait quotidiennement) n'est pas forcément ce qui devrait être fait.

Même si le dépistage actuel est validé par les autorités sanitaires et les sociétés savantes, on ne peut ignorer de très nombreuses études qui infirment son utilité en terme de réduction de la mortalité et des cancers graves.

Cette contestation scientifique est internationale et loin d’être minoritaire.

D’ailleurs même en  France a eu lieu en 2015/2016 une concertation citoyenne sur le dépistage du cancer du sein, dont les deux scénarios demandaient son arrêt.(page 133 du rapport)

Cette contestation, de plus en plus pressante, aboutit même, dans certains pays (Australie, Québec) à des plans nationaux de réduction de la surmédicalisation tellement le fardeau aussi bien en santé humaine que sur le plan économique apparaît lourd.

Le bénéfice en matière de réduction de mortalité invoqué par le Dr DELALOGE repose sur une publication qu'elle a cité à plusieurs reprises déjà, publiée dans le European Journal of Cancer :

ZielonkeN,GiniA,JansenEEL,et al.Evidenceforreducing cancer-specificmortalitydueto screeningforbreastcancer in Europe: A systematicreview.Eur JCancer.2020;127:191–206.doi:10.1016/j.ejca.2019.12.010

Cette seule étude apparaît bien modeste en face de la multitude d'études parues ces dernières années qui démontrent l'inverse.

Par exemple le dossier complet par Autier/Boniol en 20017 , "dépistage mammographique, un enjeu en médecine".

L' étude Zielonke a le format d’une méta-analyse, sans en être une et surtout sans en avoir les qualités. Elle utilise des études dites de cohortes et de cas-témoins que la fondation indépendante des chercheurs nordiques Cochrane refuse d'incorporer ; ces études surestiment la valeur de ce qui est recherché et compromettent la qualité des résultats obtenus.

Or l' étude de ZIELONKE a incorporé :

17 études cas témoins (une étude ayant tous les critères de qualité aux yeux des auteurs ne comporte même que 57 cas), 38 études de cohortes, 7 essais cliniques dont les auteurs avouent même que 3 d’entre eux sont considérés à haut risque de biais.

Cette étude est donc de très mauvaise qualité selon les standards internationaux dont celui de la Cochrane (Collaboration indépendante de chercheurs nordiques).

Que le Dr DELALOGE fasse référence à cette étude pour affirmer le bénéfice du dépistage du cancer du sein interroge.

 

L'ETHIQUE

 

Un autre argument mis souvent en avant par le Dr DELALOGE est celui de l'éthique, comme nous le voyons dans la deuxième partie de la phrase sus-citée dans l'article du BMJ. "That would not be ethical at all.”

A propos de l'impossibilité d'un bras sans dépistage, le Dr DELALOGE semble oublier que 50% des femmes invitées au dépistage de masse ne s'y rendent pas et cela sans que cette non participation leur fasse "perdre des chances" comme en témoignent nombres de publications scientifiques.

Il n'y a donc aucun problème éthique à proposer un bras sans dépistage.

Par ailleurs, ce n'est pas qu'un bras sans dépistage soit infaisable, c’est que les promoteurs du dépistage dans nos pays occidentaux ne le souhaitent pas.

Un bras sans dépistage est tout à fait réalisable si la volonté existe.

Le risque, pour les promoteurs, est que ce bras sans dépistage pourrait conclure dans l’étude MyPEBS à la supériorité du non-dépistage, ce qui exposerait à conduire à un démantèlement du dispositif de dépistage, éventualité qu'il fallait à tout prix écarter.

Néanmoins cette affirmation de défaut éthique  pourrait être acceptable si le dépistage avait montré, sans contestation possible, qu’il permettait de sauver des vies de femmes menacées par le cancer du sein. Dans ce cas, ne pas soumettre les femmes au dépistage serait vraiment une « perte de chance » pour elles comme l'affirme le Dr DELALOGE. Mais de nombreuses études récentes nous disent que ce n'est pas le cas, bien au contraire. Donc, l'étude sans bras dépistage est donc parfaitement éthique et faisable.

L'influence du lobby pro-dépistage.

Le Dr DELALOGE rajoute dans l’interrogation du BMJ sur l’étude MyPEBS contestée par les 4 associations européennes : « Il a été difficile de concevoir une étude visant à cibler le dépistage sur les femmes qui en ont le plus besoin, et à obtenir l'approbation de certains comités d'éthique, qui avaient «très peur» de réduire la fréquence des mammographies chez les femmes à faible risque »

Si ces comités d’éthique en particulier français refusaient le bras sans dépistage, c’est parce que la propagande sur l’utilité du dépistage du cancer du sein par mammographie est très puissante et fait fi constamment des données scientifiques indépendantes sur le sujet.

Chacun connaît la puissance du marketing d’Octobre Rose qui s’affiche chaque année dans tous les médias français, et non contrecarrée par les autorités sanitaires.

Cette affirmation du Dr DELALOGE prouve donc seulement que les comités d'éthique sont sensibles aux campagnes anxiogènes des pro-dépistages, et non pas que cela ne soit pas éthique.

A ce propos, utiliser la peur pour instrumentaliser l’éthique pose question.

Le surdiagnostic, problème majeur de tous les dépistages est minoré.

Le surtraitement ne semble hélas pas préoccupant pour les concepteurs de MyPEBS, il n'est pas même évoqué dans la brochure de consentement donnée aux femmes, même si Mme Delaloge se récrie que la notion de surdiagnostic est bien mentionnée dans plusieurs occurrences de la brochure. Il n'est jamais mis en lien avec le surtraitement qui est la matérialisation concrète pour les femmes de ce risque majeur du dépistage.

Notons encore que  le Dr DELALOGE ne le mentionne qu'à son estimation la plus basse, 10%, alors que justement l'éthique, ainsi que la rigueur scientifique imposent de citer aussi les autres évaluations moins optimistes. Il aurait aussi fallu citer celles qui peuvent aller jusqu'à 30% voire 50% de surdiagnostic (https://cancer-rose.fr/2019/09/06/le-depistage-mammographique-un-enjeu-majeur-en-medecine/)..

Un autre point de nos préoccupations éthiques à prendre en compte est celui de l'irradiation annuelle.

Tout d'abord l'utilisation de la tomosynthèse, intégrée dans l'étude MyPEBS, n'est pas encore agrée par l'HAS dans le cadre du dépistage.

Ensuite, pour les femmes à haut risque et à celles à risque très élevé, c'est à dire à risque équivalent d'une femme porteuse du gène de mutation BCRA, on se garde bien de multiplier les examens ionisants car les radiobiologistes nous alertent depuis longtemps sur ce sur-risque chez les femmes mutées, chez lesquelles déjà le premier examen mammographique est potentiellement inducteur de carcinogénèse (https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/full_html/2013/05/medsci2013294p397/medsci2013294p397.html

https://www.sfmn.org/drive/CONGRES/JFMN/2016%20GRENOBLE/SCIENTIFIQUE/CommunicationsOrales/N._FORAY_MembreWeb.pdf)mais ce point n'a visiblement pas interpellé la fibre éthique des promoteurs. 

 

LA METHODE CHOISIE

 

Dans la dépêche apm, Mme Delaloge explique :

"Au cours de l'étude, certaines femmes auront moins de mammographie que le standard actuels. Il est donc indispensable de démontrer que cette stratégie n’est pas délétère".

Nous sommes encore dans la "croyance" que plus l'on réalise de mammographies chez la femme, mieux elle est protégée. Cette "croyance" se heurte à nouveau aux études scientifiques indépendantes.

A la lecture du rationnel, pourtant, rien n'est moins sûr :

(voir : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/12/01/le-rationnel-de-letude-2/

"À ce jour, les dommages supplémentaires (mammographies faussement positives, possibles surdiagnostics, biopsies rétrospectives inutiles, mammographies faussement négatives) et les bénéfices supplémentaires de l’utilisation de l’information sur les risques polygéniques afin d'adapter les stratégies de dépistage (décès par cancer du sein évités, années de vie sauvées ajustées à la qualité de vie, réduction de la mortalité par cancer du sein) demeurent non testées et inconnues."

Les risques et leur ampleur sont donc parfaitement inconnus, ce qui fait qu'on ne peut proclamer en préambule que l'étude servira à diminuer les risques si on n'en sait rien.

"Chez les personnes à risque élevé, même si les méfaits du dépistage ne diminueront pas et peut même augmenteront en raison d’une fréquence de dépistage plus élevée, ce dépistage a de grandes chances d’être plus efficace, comme le démontrent de nombreuses publications."

Mais les publications mentionnées dans le protocole ne sont pas des études randomisées, seulement des études en modélisation, c'est à dire des hypothèses abstraites !

Les promoteurs justifient donc le choix d'un essai de non-infériorité par la promesse de moins de dommages collatéraux et moins de cancers graves... tout en annonçant plus loin qu'ils ne savent pas où on va, que l'option d'une possible augmentation jusqu'à moins de 25% de cancers graves est bien envisagée (puisque c'est le design de l'étude), et qu'ils veulent étudier ces dommages collatéraux parce qu'ils ne savent pas combien il va y en avoir.

 

 LE PROBLEME DES CANCERS GRAVES EN PLUS

 

Dans l'article du BMJ, le Dr DELALOGE qualifie de "fou" le fait de penser qu'il y aurait davantage de cancers graves. Or cette hypothèse est envisagée, et est inscrite noir sur blanc dans le protocole lui-même :

Pages 77et 78, point 8.1 du rationnel il est dit  : "dans le groupe standard il est attendu 204 cas de cancer de stade 2 ou plus"....puis il est dit plus loin que "la non infériorité sera atteinte (compte tenu des différentes hypothèses faites) s'il y a moins de 298 cancers de stade 2 ou plus dans le groupe dépistage personnalisé." Le protocole  accepte donc bien jusqu'à 298 cancers graves en plus, ce qui est un chiffre considérable.

 

LES NIVEAUX DE RISQUE DANS LE GROUPE DEPISTAGE INDIVIDUEL

 

Le logiciel d'évaluation du risque individuel.

Comme nous l'avions démontré, le logiciel d'attribution des risques ne dispose d'aucune validation scientifique indépendante, mais d'études faites par des membres pilotant l'étude MyPEBS, et certaines n'ont pas été publiées.

Pour cela veuillez vous reporter à notre analyse en suivant le lien : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/05/27/le-logiciel-mammorisk/

Cela n'empêche pas le Dr DELALOGE d'affirmer dans la dépêche: "L’évaluation du risque individuel de cancer du sein par des scores de risque cliniques associés à un score de polymorphismes aujourd’hui un bon niveau de validation rétrospectives dans de grandes études internationales."

Nous aimerions avoir communication de ces grandes études internationales dont le Dr DELALOGE fait état car nous n'en avons aucune connaissance.

En effet, les études citées ne sont pas des études d'envergure internationale, comme vous pouvez le voir sur l'article "le logiciel Mammorisk" sus-cité.

De plus, nous avons à disposition des études plutôt défavorables sur l'effective utilité de ces logiciels de prédiction :https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/04/27/une-revue-systematique-et-une-evaluation-qualite-des-modeles-individualises-de-prediction-du-risque-de-cancer-du-sein/

Dans la majorité des pays participant à l'étude MyPeBS, les autorités de santé évitent totalement aux femmes de 40 à 50 ans des mammographies inutiles puisqu'elles considèrent que le dépistage n'a pas lieu d'être. A l'inverse, avec l'étude MyPebs, en ayant choisi une étude de non infériorité, il va devenir possible d'étendre ce dépistage aux femmes de 40 à 50 ans puisque dans un bras il n'y a pas de dépistage actuellement et que dans l'autre bras il y aura dépistage.

Est-il raisonnable, même pour une étude scientifique, de faire subir à des femmes jeunes un dépistage que l'on sait aujourd'hui porteur de risques non négligeables et cela pour un bénéfice hypothétique?

C'est une vrai question éthique que les promoteurs de cette études ne se sont encore une fois visiblement pas posée.

 

CONCLUSION

 

Comme il est dit dans la présentation de l'étude, MyPEBS doit servir à établir les prochaines recommandations européennes.

Comme nous venons de le démontrer, les promoteurs de cette étude affirment beaucoup de choses sans en apporter la preuve en particulier dans le cadre méthodologique de cette étude.

Par ailleurs, beaucoup d'inquiétudes dont les femmes participantes devraient être informées, sont soit ignorées soit niées.

Nous comprenons bien qu'en réalité,  la véritable finalité de cette étude est d'asseoir le dépistage, l'étendre aux femmes jeunes, et faire en sorte que ce soit l'UE qui recommande le dépistage en Europe sur la base de cette étude.

 

A ce propos lire aussi : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/11/01/letude-mypebs-pourra-t-elle-deboucher-sur-de-nouvelles-recommandations-europeennes/

 

 

 

Une lettre ouverte de quatre collectifs européens

23 février 2020

Quatre collectifs européens, engagés dans la lutte pour l'intégrité en santé, se sont unis pour faire part aux patientes enrôlées dans l'étude ainsi qu'aux médecins sollicités de leurs inquiétudes communes.

Vous trouverez ci-dessous le communiqué de presse ainsi que la lettre, rédigée en langue française, anglaise et italienne.

 

Communiqué de presse

 

LETTRE EN FRANçAIS, cliquez :

Une précision concernant notre dénonciation du surdiagnostic : nous avions au préalable une version non définitive de la brochure d'information ; dans l'actuelle le surdiagnostic y est bien mentionné, mais toujours sans faire le lien avec le surtraitement, et à sa fourchette la plus basse (10%), alors que même l'évaluation de l'INCa va jusqu'au taux de 20%.

LETTRE EN ANGLAIS, cliquez :

LETTRE EN ITALIEN, cliquez

RETOUR PRESSE :

Article JIM

Article BMJ

ARTICLE BMJ EN FRANçAIS

Article Quotidien du Médecin du 12 mars 2020

Synthèse : lettre,  réaction de la coordinatrice principale, réponse de Cancer Rose

_______________________________________________

Prise de position sur le site MyPEBS de la coordinatrice principale, notre lettre aux investigateurs :

 

Suite à notre lettre ouverte 4 collectifs sur l'étude européenne MyPEBS pour un dépistage individualisé du cancer du sein, Mme le Dr Delaloge y a pris position sur le site dédié à l'étude.

Nous répondons de notre côté, point par point, notamment sur l'étude Zielonke que mentionne Me le Dr Delaloge, publiée par le consortium Eu-Topia, dont l'objectif est "d'améliorer les programmes de dépistage du cancer existants et donc les résultats pour la santé des citoyens européens, ainsi que d'améliorer le rapport coût/efficacité et l'équité à travers l'Europe." (https://eu-topia.org/about-eu-topia/objectives/)

 

12 mars, par Dr A. Rauss, médecin et biostatisticien, et Dr C.Bour

Après la parution d'une lettre commune co-rédigée avec 4 autres collectifs européens concernant l'étude MyPeBS (publiée dans le journal médical français JIM[1] et reprise dans le BMJ du 03 mars 2020[2]) Mme Delaloge a répondu aux arguments dans un courrier envoyé aux investigateurs le 28/02/2020, et visible sur le site officiel de MyPEBS.

Il nous semble essentiel de vous présenter la réalité des faits pour une décision éclairée.

Après une introduction du contexte nous reprendrons les points les plus critiquables.

Avant toute chose, il nous semble utile de rappeler (comme le fait le Dr Jørgensen dans le BMJ) : la finalité du dépistage ne doit pas être de détecter des cancers mais de réduire la mortalité des femmes. En effet, le nombre de cancers détectés est un critère intermédiaire (en lien avec la mortalité globale bien sûr) MAIS qui ne prend pas en compte tout ce qui va avec le dépistage, c’est-à-dire l'efficacité des traitements, la mortalité lié aux effets indésirables des traitements, les faux positifs avec tout le stress et les investigations qui en découlent, les cancers radio-induits et surtout les surdiagnostics responsables de surtraitements pouvant conduire au décès. Or, l'élément principal intéressant pour les femmes c'est de savoir si le dépistage peut leur garantir de voir leur risque global de décès diminué (il ne suffit pas de ne pas mourir du cancer du sein si c'est pour mourir d'une complication du traitement par exemple), ce qui est difficilement appréciable par le chiffrage uniquement des cas de cancers.

La question de l'éthique de l'étude MyPeBS

 

Comme nous allons le voir, Mme le Dr Delaloge met en avant la notion d'éthique pour réaliser l'étude MyPeBS comme elle a été conçue. Il s'agit d'un point crucial puisque l'éthique doit guider nos actions. Plusieurs éléments :

  • Pour affirmer le caractère éthique du bras dépistage standard, il faudrait que le dépistage ait montré, sans contestation possible, qu’il permet de sauver des vies de femmes menacées par le cancer du sein (ne pas soumettre les femmes au dépistage serait alors une « perte de chance » pour elles); Or, c'est loin d'être le cas.
  • Le dépistage du cancer du sein lancé par les grandes campagnes nationales dans les années 90/2000, l'a été du fait du poids sociétal du cancer du sein et devant une théorie qui laissait entendre que si on dépiste les cancers tôt, on devrait voir baisser la mortalité par cancer du sein et baisser les mutilations que cette maladie engendre. Ainsi, faute de mieux, le dépistage dans divers pays a été maintenu, ce qui de loin ne signifie pas une preuve d'efficacité ni qu'il n'est pas contestable et contesté. Cette contestation, de plus en plus pressante, aboutit même, dans certains pays (Australie [3], Québec [4]) à de plans nationaux de réduction de la surmédicalisation tellement le fardeau aussi bien en santé humaine que sur le plan économique apparaît lourd.
  • Aujourd'hui, ce n'est pas la publication de 2020 du consortium EU-Topia (l'étude Zielonke dont nous reparlerons) mise en avant par Mme Delaloge qui fait le poids face à la multitude d'études parues ces dernières années qui démontrent l'inverse (tel le dossier Autier/Boniol en 2017 [5] , c’est-à-dire l'absence de preuve d'efficacité face à des effets délétères du dépistage).
  • Dans la mesure où déjà 50% des femmes invitées au dépistage de masse ne s'y rendent pas, mettre en place une étude forte pour faire définitivement le point sur l'intérêt éventuel du dépistage aurait assurément permis, moyennant une brochure très complète et explicative sur les tenants et aboutissants d'une non-participation, d'apporter une participation forte de l'ensemble des femmes à cette étude. Ethiquement un tel projet aurait eu du poids aux yeux de toutes les femmes.
  • Le surtraitement apparaissait comme une préoccupation forte lors la concertation citoyenne sur le dépistage (page 123 du rapport final): "Il devient urgent et indispensable de promouvoir des études françaises sur les surdiagnostics et les surtraitements...Nous avons besoin de données en rapport avec les modalités et les populations concernées par le dépistage français". Or, éthiquement, seul un bras sans dépistage aurait pu apporter des informations que les Françaises attendent.
  • Notons, en rapport avec ce souhait de la consultation citoyenne d'une information honnête, que la minimisation du surdiagnostic et l'omission du surtraitement aussi bien dans le protocole que dans la brochure de consentement donnée aux femmes lèvent un doute sur l'éthique de MyPeBS.
  • Comment parler d'éthique quand le surdiagnostic n'est mentionné qu'à sa fourchette la plus basse, 10%, alors que justement l'éthique, mais surtout l'honnêteté et la probité scientifiques imposent de citer aussi les autres évaluations moins optimistes (qui peuvent aller jusqu'à 30% voire 50% de surdiagnostic). [6] [7]
  • Reconnaissons que si la concertation mentionnait le souhait de la prise en compte : "entre autres des facteurs génétiques, qui au vu des progrès actuels dans les techniques d’analyse génétique (réduction des coûts et des délais de résultats), devraient être potentiellement disponibles pour le plus grand nombre" elle ajoutait " à la condition que des évaluations des préconisations proposées à ces femmes soient réalisées avec rigueur" , ce qui éthiquement n'est pas respecté dans MyPeBS puisque le niveau de risque retenu n'est pas sur un modèle de risque validé selon les règles [8].
  • La recherche de facteurs génétiques soulève des questions éthiques, que ces facteurs soient modifiables ou non : l’annonce de la présence d’un facteur de risque supplémentaire augmentera-t-elle les chances de lutter contre ce facteur, ou induira-t-elle un stress inutile, voire délétère ? Cette dimension n'est pas abordée par les concepteurs de MyPeBS.
  • Les femmes intégrées dans l'étude MyPEBS vont bien donner leur consentement écrit pour le prélèvement et le stockage du matériel génétique. Malgré tout, éthiquement est-on certain que la compréhension des conséquences de tels tests génétiques est assurée ? Toujours éthiquement, Les concepteurs de l'étude se sont-ils préoccupés de vérifier l'acceptation par ces femmes d'une possible annonce de la présence d'un facteur génétique les plaçant dans un groupe à haut risque? Surtout que les femmes le comprendront d'ailleurs aisément spontanément, puisque les femmes à haut risque se voient attribuer un suivi médical annuel, avec un rythme de mammographies plus intense que celles à bas risque... Cette préoccupation était également évoquée elle-aussi par la concertation citoyenne. [9]
  • L'irradiation annuelle et l'utilisation de la tomosynthèse dans les centres qui en disposent pour les femmes dans les groupes à haut risque, et pour celles à risque très élevé c'est à dire à risque équivalent d'une femme porteuse de mutation BRCA sont-elles éthiques ? La question mérite d'être posée puisque, normalement, chez ces dernières, on se garde justement bien de réaliser des examens avec radiations ionisantes de façon répétée. Les radiobiologistes nous alertent depuis longtemps sur ce sur-risque chez les femmes mutées, chez lesquelles le premier examen mammographique est potentiellement inducteur de carcinogénèse. [10] [11]

L'éthique de la baisse attendue des cancers graves dans MyPEBS?

 

Docteur Delaloge a souligné: " Notre hypothèse forte, compte tenu de la stratégie de dépistage proposée, est que nous serons dans la zone de supériorité́ (verte), avec une diminution de l’incidence des cancers de stade 2 et plus. " Car sinon, dit-elle encore dans la lettre du BMJ "ce serait totalement fou" (nous reviendrons sur cette notion d'hypothèse forte).

Malgré tout, les auteurs avouent eux-mêmes, dans le rationnel de l'étude (page 47, point 1.1.25) ne pas savoir du tout à quoi ils s'attendent...et même s'attendent à davantage d'effets adverses: "À ce jour, les dommages supplémentaires (mammographies faussement positives, possibles surdiagnostics, biopsies rétrospectives inutiles, mammographies faussement négatives) et les bénéfices supplémentaires de l’utilisation de l’information sur les risques polygéniques afin d'adapter les stratégies de dépistage (décès par cancer du sein évités, années de vie sauvées ajustées à la qualité de vie, réduction de la mortalité par cancer du sein) demeurent non testées et inconnues."

Les risques et leur ampleur sont donc parfaitement inconnus. On ne peut, éthiquement, proclamer en préambule que l'étude servira à diminuer les risques si on n'en sait rien.

Ethiquement plus grave, pour les femmes à haut risque dans le bras dépistage individuel, ils ne seront pas diminués, on dit bien à ces femmes qu'elles ont un espoir de voir diminuer leur risque de cancer grave, cela au prix de davantage de surdiagnotic et biopsies. Point 1.1.10, page 35 du protocole : "Chez les personnes à risque élevé, même si les méfaits du dépistage ne diminueront pas et pourraient même augmenter en raison d’une fréquence de dépistage plus élevée, ce dépistage a de grandes chances d’être plus efficace, comme le démontrent de nombreuses publications.". On signalera juste que les publications mentionnées dans le protocole ne sont pas des études randomisées, mais seulement des études en modélisation !

En conclusion de cette première partie, mettre en avant le caractère éthique de l'étude MyPeBS pose sincèrement question.

Voyons maintenant le détail des points critique du courrier :

 

  1. Pas de bras « sans dépistage »

 

Docteur Delaloge dit: "MyPeBS est une étude de « comparative effectiveness » financée par la Commission Européenne dans une dynamique qui vise à challenger et améliorer les pratiques de santé publique en Europe. MyPeBS compare donc une nouvelle stratégie de dépistage individualisé, au standard actuel."

Le standard (ce qui se fait quotidiennement) n'est pas forcément ce qui devrait être fait, il peut exister un temps non négligeable entre une approche définie à un moment donné (le "standard") et la nouvelle approche (le nouveau standard) qui intègre les dernières données de la science.

Docteur Delaloge dit: "Le dépistage du cancer du sein par mammographie est aujourd’hui le standard reconnu par l’immense majorité des autorités de santé, sociétés savantes, et organismes de santé publique des pays occidentaux et d’un grand nombre de pays émergents."

Affirmer cela, c'est nier qu'il existe de très nombreuses études qui infirment l’utilité du dépistage, et c’est nier l’existence dans la majorité des pays d’une contestation du dépistage du cancer du sein par mammographie, contestation qui est loin d’être minoritaire.

D’ailleurs, si la France était si convaincue de l’intérêt de ce dépistage, pourquoi s'est-il tenu en 2015/2016 une concertation citoyenne sur le sujet dont les deux scénarios demandaient l’arrêt de ce dépistage organisé ?

Docteur Delaloge dit: "Les dernières publications Européennes sont claires sur les bénéfices du dépistage mammographique (Zielonke N, Gini A, Jansen EEL, et al. Evidence for reducing cancer-specific mortality due to screening for breast cancer in Europe: A systematic review. Eur J Cancer. 2020;127:191–206. doi:10.1016/j.ejca.2019.12.010)".

Une seule étude est citée et cette étude ne répond pas aux standards de qualité que l’on attend d’une étude. Cette étude a le format d’une méta-analyse, sans être une méta-analyse et sans en avoir les qualités, et ayant plutôt tous les critères d’une étude de très mauvaise qualité.

Ainsi la fondation Cochrane refuse l’incorporation d’études cas témoins ainsi que les études de cohorte dans ses méta-analyses car ces études surestiment la valeur de ce qui est recherché. Incorporer ce type d’études fausse complètement la qualité des résultats obtenus.

Or cette étude de ZIELONKE a incorporé :

17 études cas témoins (une étude ayant tous les critères de qualité aux yeux des auteurs ne comporte même que 57 cas)

38 études de cohortes

7 essais cliniques dont les auteurs avouent même que 3 d’entre eux sont considérés à haut risque de biais.

Que madame le Dr DELALOGE puisse s'appuyer uniquement sur cette étude pour affirmer le bénéfice du dépistage du cancer du sein par mammographie est difficilement compréhensible en 2020.

Docteur Delaloge dit: "Un bras sans dépistage serait totalement hors standard et non éthique : non seulement ce dépistage sauve des vies (cft Zielonke et al pour des données actualisées), mais par ailleurs un groupe sans dépistage aujourd’hui dans des pays occidentaux n’est pas faisable, car il signifierait dépistage individuel basé sur le niveau socio-économique."

 

  • "Un bras sans dépistage hors standard est non éthique":

Nous avons déjà parlé de cette problématique complètement fausse surtout à partir des seules données qui seraient actualisées et qui se trouveraient dans l'étude de Zielonke (dont nous venons de voir la très mauvaise qualité).

Une étude sans bras dépistage était parfaitement éthique

 

  • " un groupe sans dépistage aujourd’hui dans des pays occidentaux n’est pas faisable, car il signifierait dépistage individuel basé sur le niveau socio-économique"

Il est difficile de suivre le raisonnement de Docteur Delaloge sur ce point. En effet, elle semble dire que le dépistage [qui ne démontre plus son utilité] se ferait suivant le niveau socio-économique; or, si le dépistage ne sert à rien, il ne sert à rien quel que soit le niveau socio-économique. Dans ces conditions, quelle que soit la pratique actuelle du dépistage, comme quel que soit le niveau socio-économique, le dépistage ne sert à rien, et il est parfaitement éthique de réaliser une étude avec un bras sans dépistage.

Il est clair qu'une stratégie d'étude avec un bras sans dépistage était tout à fait réalisable si la volonté existait de la concevoir ainsi, compte tenu des données qui existent actuellement.

Le risque, pour les promoteurs de MypEBS, était qu'une telle étude aurait pu conclure à la supériorité du non-dépistage, ce qui exposait à conduire au démantèlement du dispositif de dépistage, éventualité qu'il fallait écarter d'emblée.

 

  1. La méthodologie choisie de non-infériorité

 

Docteur Delaloge dit: "Il est plus lourd et plus difficile de conduire une étude de non-infériorité."

Cette affirmation est fausse, c'est tout le contraire : dans une situation d'incertitude sur une supériorité d'un effet, il est préférable d'envisager une étude de non infériorité. Ainsi, si l'étude ne permet pas de conclure à la supériorité, elle permettra, au moins, de conclure à la non infériorité. Ces dernières années, l’industrie pharmaceutique, a bien compris l'intérêt de ce type d'étude. Elle a introduit dans nombre de ses essais cliniques le choix d'une étude de non-infériorité pour ses nouveaux médicaments. En effet, quand l'industrie a des doutes sur une éventuelle supériorité d'un médicament elle envisage une étude de non infériorité avec la possibilité de faire de la supériorité secondairement (comme dans MyPebs).

Partir directement sur une étude de supériorité est souvent considéré comme bien trop risqué et pourrait aboutir à aucune conclusion.

Or, ce qui est particulièrement recherché par les auteurs de MyPeBS face au déclin du dépistage : Faire une étude qui permette à tout coup de conclure. Si le dépistage sur les risques individuels n'est pas supérieur au dépistage standard, AU MOINS, il faut pouvoir conclure que : quelle que soit l'approche de dépistage retenue aucune des deux ne soit inférieure l'une à l'autre.

L’étude de non-infériorité transformable en supériorité serait donc la bonne stratégie à adopter.

MALGRE TOUT, pour que cette approche soit au minimum acceptable dans MyPeBS et que la conclusion à venir de l'étude est un sens, il faudrait que le "traitement standard" (ici le dépistage standard) soit utile et bénéfique ce qui n’est justement pas démontré.

 

En choisissant une étude de non infériorité les auteurs ne le font pas pour faire avancer la "science" mais pour avoir l'assurance que quelle que soit la conclusion, le dépistage sortira renforcé de l'étude. On retrouve ici ce point essentiel qui NECESSITAIT que l'étude ne soit pas avec un bras sans dépistage pour assurer la conclusion voulue des auteurs.

 

Docteur Delaloge dit: "Nous avons cependant choisi ce design car MyPeBS est en partie une étude de « désescalade » de prise en charge. Certaines femmes auront moins de mammographie que le standard actuel. Il est donc indispensable de démontrer que cette stratégie n’est pas délétère (« primum non nocere »). Pour cela nous avons choisi une non infériorité en première intention. Mais cette stratégie de dépistage ne pourrait devenir un standard que si une supériorité était démontrée, la supériorité est donc le premier objectif secondaire".

Si certaines femmes auront moins de mammographies, les auteurs de MyPeBS disent eux-mêmes dans le protocole, qu'au final il y aura une augmentation des mammographies. Vouloir présenter l'étude comme une étude de désescalade qui justifierait le recours à une étude de non infériorité est peu cohérent.

Docteur Delaloge dit: "Les critiques formulées sur une potentielle augmentation de 25% des taux de cancers avancés chez les femmes participant à l’étude sont totalement erronées : le plan statistique a fixé la barre  supérieure de l’interv alle de co nfiance pour juger de la non-infériorité à 1.25 (25% d’augmentation de l’incidence de cancers de stade 2 et plus). Il s’agit de la barre supérieure d’un intervalle de confiance !!!

Ce n'est pas ce qui est observé qui compte puisque nous ne travaillons que sur des échantillons.  La vraie valeur de l'augmentation est inconnue. On travaille donc toujours avec des intervalles de confiance qui ont 95 chances sur 100 de contenir la vraie valeur. Trouver un Risque Relatif de 1,03 avec un intervalle de confiance de [0,85 – 1,2475] veut simplement dire que la vraie valeur de l'augmentation à 95 chances sur 100 de se trouver dans cet intervalle (cela peut être une diminution de 15% pour la borne inférieure de 0,85 comme cela peut être une augmentation de 24,75% pour la borne de 1,2475. Dire que l'on retient une borne supérieure de non infériorité à 1,25 signifie juste que l'on accepte l'idée que la vraie valeur puisse au maximum être la borne supérieure de l'intervalle de confiance. Ainsi, en retenant une borne à 1,25 les auteurs de MyPeBS acceptent bien l'idée que la vraie valeur de l'augmentation des cancers avec le dépistage personnalisé soit de 25%.

 

Docteur Delaloge dit: "c’est à dire que même si quelques cas en plus étaient observés, cette limite sera atteinte (rouge). Le schéma ci-dessous sera beaucoup plus explicite pour bien comprendre ce choix !"

Cette présentation est fausse. En effet, dans le protocole de l'étude (P77et 78 point 8.1) il est dit 2 choses: dans le groupe standard il est attendu 204 cas de cancer de stade 2 ou plus (42 500 femmes dans le groupe pour une incidence de 120/100 000 par an: 204=120*4*42500/100 000) et il est dit plus loin que la non infériorité sera atteinte (compte tenu des différentes hypothèses faites) s'il y a moins de 298 cancers de stade 2 ou plus dans le groupe dépistage personnalisé. On est loin des quelques cas en plus (6 cas), chiffre basé sur un calcul basique d'un intervalle de confiance où la limite supérieur de l'intervalle de confiance du risque serait 1,25.

 

Docteur Delaloge dit: "Notre hypothèse forte, compte tenu de la stratégie de dépistage proposée, est que nous serons dans la zone de supériorité (verte), avec une diminution de l’incidence des cancers de stade 2 et plus".

Si l'hypothèse était vraiment forte, avec une idée d'une diminution de l'incidence des cancers de stade 2 ou plus, alors rien ne justifie plus le choix d'une étude de non infériorité et non d'une étude de supériorité. En fait nous l'avons bien expliqué plus haut, l'hypothèse n'est pas si forte et les auteurs ont absolument besoin de s'assurer qu'une conclusion de deux approches de dépistage non inférieures l'une à l'autre soit la conclusion première de l'étude.

 

  1. Niveaux de risque

 

Docteur Delaloge dit: "La question de base de MyPeBS est d’évaluer si un dépistage basé sur le risque individuel de cancer du sein est aussi ou plus efficace qu’un dépistage standard où seul l’âge est pris en compte pour faire ou non des mammographies".

Il faudrait savoir: soit l'hypothèse est forte d'une plus grande efficacité du dépistage basé sur le risque individuel ou pas. Annoncer que la question de base est de savoir si le dépistage est aussi efficace que le dépistage standard lève un doute majeur sur "l'hypothèse forte" présentée plus haut.

Docteur Delaloge dit: "25% des cancers du sein surviennent avant 50 ans (beaucoup plus dans d’autres pays moins favorisés) avec des taux de cancers avancés plus élevés que chez les femmes plus âgées."

Cette phrase est incompréhensible. Soit il s'agit d'un scoop avec la révélation d'un nouveau facteur de risque de cancer du sein: le niveau économique d'un pays, soit il s'agit d'un excès d'enthousiasme pour essayer de nous convaincre qu'il faut étendre le dépistage au maximum.

 

Docteur Delaloge dit: "Aujourd’hui, entre 40 et 50 ans, la réalisation ou non d’une mammographie de dépistage dépend du pays, de la région, parfois du médecin, et beaucoup du niveau socio-économique. Notre étude a donc un intérêt particulier chez les femmes les plus jeunes !"

Il est particulièrement curieux de présenter le dépistage de cette façon puisque dans 4 des 5 pays qui participent à l'étude, il n'y pas de dépistage avant 50 ans et dans le 5ème pays, seules certaines régions font ce dépistage.

 

Docteur Delaloge dit: "La plupart d’entre elles (60%) seront classées à risque faible, ce qui permettra justement de leur éviter des mammographies inutiles actuellement réalisées ! Les femmes qui ont réellement besoin de mammographies devraient être identifiées au contraire, alors qu’un grand nombre d’entre elles ne le sont pas."

La présentation de Dr Delaloge nous semble très osée puisqu'aujourd'hui, dans la majorité des pays participants à l'étude MyPeBS, les autorités de santé évitent totalement aux femmes de 40 à 50 ans des mammographies inutiles puisqu'elles considèrent que le dépistage n'a pas lieu d'être!

A l'inverse, avec l'étude MyPebs, en ayant choisi une étude de non infériorité, il va devenir possible d'étendre ce dépistage aux femmes de 40 à 50 ans puisque dans un bras il n'y a pas de dépistage actuellement et que dans l'autre bras il y aura dépistage. La conclusion de l'étude sera alors: chez les femmes de 40 à 50 ans, les deux approches sont comparables, pas de dépistage ou dépistage basé sur le risque individuel. On pourra donc instaurer du dépistage sans problème chez les quadragénaires.

 

Docteur Delaloge dit: "L’évaluation du risque individuel de cancer du sein par des scores de risque cliniques associés à un score de polymorphismes a aujourd’hui un bon niveau de validation rétrospectives dans de grandes études internationales dont de nombreuses récentes."

Il est étonnant pour ne pas dire choquant de voir le Dr Delaloge laisser entendre que l'évaluation du risque individuel est aujourd'hui validée alors que les auteurs de l'étude disent, eux-mêmes, dans leur protocole que le niveau de risque individuel en 4 catégories a été établi par le steering commitee de l'étude et non sur la base d'une étude de validation.

La validation du logiciel, elle-même, ne repose sur aucune étude indépendante, ce que nous démontrons dans l'analyse accessible sur notre site MyPEBS.[12]

 

  1. Enjeux économiques

 

Docteur Delaloge dit: "MyPeBS ne peut pas tout faire, et financer cette étude est un choix de la Commission Européenne,  où ce projet a été un des 6 sélectionnés parmi 200 soumis. La Commission Européenne demande que ce projet, après analyse de tous les résultats et de toutes les composantes, fournisse à l’UE des recommandations pour le futur du dépistage du cancer du sein en Europe".

En disant cela, Dr Delaloge nous révèle la véritable finalité de cette étude: Faire que ce soit l'UE qui recommande le dépistage en Europe sur la base de cette étude.

 

Références

[1] https://www.jim.fr/e-docs/interrogations_sur_l_etude_mypebs_pour_un_depistage_personnalise_du_cancer_du_sein_181909/document_edito.phtml

 

[2] https://www.jim.fr/e-docs/interrogations_sur_l_etude_mypebs_pour_un_depistage_ personnalise_ du_cancer_du_sein_181909/ document_edito.phtml

[3] https://cancer-rose.fr/2018/10/15/un-plan-daction-national-contre-le-surdiagnostic-en-australie/

 

[4] https://www.preventingoverdiagnosis.net/2014presentations/surdiagnotsic-plan-action-fr(Abs57).pdf

 

[5] https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(17)31385-0/abstract

 

[6] https://www.bmj.com/content/359/bmj.j5224

 

[7] https://annals.org/aim/article-abstract/2596394/breast-cancer-screening-denmark-cohort-study-tumor-size-overdiagnosis

 

[8] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/05/27/le-logiciel-mammorisk/

 

[9] page 121 du rapport de la concertation : "Progrès scientifiques: une meilleure connaissance des facteurs de risque individuels de survenue d’un cancer du sein devrait avoir pour objectif d’adapter les modalités du dépistage { chaque femme (rythme de surveillance, modalités d’imagerie ...en fonction des risques). Il s’agit entre autres des facteurs génétiques, qui au vu des progrès actuels dans les techniques d’analyse génétique (réduction des coûts et des délais de résultats), devraient être potentiellement disponibles pour le plus grand nombre, à la condition que des évaluations des préconisations proposées à ces femmes soient réalisées avec rigueur. Notons aussi que la recherche de facteurs génétiques soulève des questions éthiques, que ces facteurs soient modifiables ou non: l’annonce de la présence d’un facteur de risque supplémentaire augmentera-t-elle les chances de lutter contre ce facteur, ou induira-t-elle un stress inutile, voire délétère ?"

 

[10] https://www.sfmn.org/drive/CONGRES/JFMN/2016%20GRENOBLE/SCIENTIFIQUE/CommunicationsOrales/N._FORAY_MembreWeb.pdf

 

[11] https://studylibfr.com/doc/2144805/radiosensibilite-individuelle---une-notion-ancienne-et-so...

 

[12] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/05/27/le-logiciel-mammorisk/

 

 

 

 

 

MyPEBS le scandale

Ou comment relancer le dépistage du cancer du sein pour des raisons peu avouables alors qu’il est en train de mourir

Par Dr Alain RAUSS, médecin biostatisticien pharmaco-épidémiologiste, 10 décembre 2019

Protocole complet MyPebs

Un titre comme celui-ci peut sembler fort et nécessite assurément une explication.

 

Aujourd'hui, quand on parle du dépistage du cancer du sein, il est impossible de nier des résultats qui se complètent chaque jour où il ressort que, finalement, ce dépistage, pour un résultat hypothétique ou au mieux très minime, présente en contrepartie des inconvénients importants qui ont progressivement amené la communauté scientifique à se détourner de cette pratique. Même s'il peut exister des discussions, on voit bien qu'il existe des raisons peu avouables, indépendantes de la santé des femmes, pour maintenir à tout prix le dépistage.

Le scandale, dans lequel des médecins ne sortiront pas grandis, se trouve dans le fait qu'il était possible d'éteindre presque définitivement les débats. En effet, en utilisant les fonds envisagés pour la réalisation de MyPEBS dans une étude randomisée, à grande échelle, comparant dans un bras le dépistage à un bras SANS dépistage le débat aurait été clos rapidement. Or les auteurs de l'étude, qui ont tout à perdre (économiquement il faut le dire) à montrer que le dépistage ne sert à rien et est même dangereux, ont décidé de réaliser une étude randomisée avec 2 bras dépistage ce qui ne permettra que de conclure sur la différence éventuelle entre 2 formes de dépistage. Dans le contexte actuel, il est simplissime de se rendre compte que le choix d'une telle étude n'est là QUE pour promouvoir le dépistage, sous une forme ou sous une autre mais bien promouvoir le dépistage ; c'est là que se trouve le scandale. En effet, en décidant de mettre en place une étude comparant le dépistage actuel avec un dépistage soit disant "sélectif" dans un essai de non infériorité on ne pourra que conclure, si la non infériorité est établie, que le dépistage sélectif n'est pas inférieur au dépistage actuel et que les deux approches de dépistage sont envisageables. Eventuellement tester la supériorité d'une des approches permettra alors de mettre en valeur une approche de DEPISTAGE par rapport à l'autre mais rien par rapport à une approche sans dépistage. Ainsi, alors qu'une très grosse partie de la communauté scientifique dit maintenant que le dépistage du cancer du sein n'a pas d'intérêt et est même délétère, vous avez bien lu, la conclusion de l'étude envisagée ne peut être qu'un message pour continuer le dépistage.

Financement européen

cliquez :

Le scandale va plus loin car la Commission Européenne est mise dans la "boucle des décideurs" par son association au protocole afin de s'assurer que devant les résultats de l'étude, ce soit même l'Europe qui préconise le dépistage (sous une forme ou une autre, peu importe); c'est très bien fait!

Il est possible d'aller un peu plus loin pour mieux comprendre l'ampleur du scandale de cette étude. Que la Commission Européenne ne soit pas informée des données discutées peut s'envisager (bien qu'avant de donner sa caution nous aimerions bien que cette Commission analyse correctement les données) ; mais que le docteur Delaloge de l'Institut Gustave Roussy (excusez du peu) et qu'UNICANCER ne soient pas complètement informés de ces données n'est pas envisageable et relève alors assurément d'un objectif autre (comme énoncé plus haut) que de la volonté de faire avancer la science en proposant un tel protocole. Ainsi, c'est sciemment que l'IGR et UNICANCER ont manipulé la Commission Européenne pour arriver à leur fin en sachant que la Commission Européenne devant de telles sommités n'allait pas se poser de question. Comme je l'ai dit plus haut, il suffit de regarder les moyens disponibles pour réaliser une étude randomisée avec 85 000 femmes dans 5 pays suivies pendant 4 ans avec une suite pendant 10 voir 15 ans, pour facilement se rendre compte qu'une étude randomisée comparant dépistage versus non dépistage était facilement réalisable et aurait eu assurément la puissance nécessaire pour conclure.

Le scandale ne s'arrête pas là et nous pouvons citer:

 

  • Un autre point majeur de ce scandale se trouve également dans le fait, qu'aujourd'hui, le dépistage n'existe pas chez les femmes de 40 à 49 ans dans 4 des 5 pays participant à l'étude. Proposer de faire du dépistage chez toutes les femmes à partir de 40 ans dans le cadre de l'étude va permettre d'étendre le dépistage à une population qui n'était jusque-là pas dépistée. En effet, si l'étude montre une non infériorité des 2 méthodes de dépistage la signification en est toute simple: "Le dépistage des femmes de 40 à 49 n'est pas inférieur à l'absence de dépistage chez ces femmes puisque dans un bras il n'y a pas de dépistage et dans l'autre il y en a un".
  • La présentation du chiffre de 20% de réduction de mortalité grâce au dépistage est aussi un scandale (on va dire cette fois par omission) car il n'est pas dit que ce 20% (chiffre juste) c'est 1 décès sur 5 décès parmi 2 000 femmes dépistées sur 10 ans AU PRIX de 10 surdiagnostics, donc de femmes traitées alors qu'elles n'en avaient pas besoin (vraie définition du surdiagnostic malicieusement non présentée dans le protocole [il est simplement dit que ce sont des cancers qui n'auraient pas été dignsotiqués sans le dépistage]), AU PRIX de 200 fausses alertes, AU PRIX de 1 vie raccourcie du fait des traitements et il faut le reconnaitre 1 vie qui aurait été allongé.[i]
  • Les auteurs du protocole le disent eux-mêmes (p16/119), le dépistage sélectif n'est autre qu'un moyen d'augmenter les mammographies de dépistage: "due to our anticipated increase in the average numbers of mammograms in the experimental arm" ("en raison de l’augmentation prévue du nombre moyen de mammographies dans le groupe expérimental" ) ; si ce n'est pas un objectif d'augmenter le dépistage...
  • Le score de risque utilisé pour classer les femmes dans le bras "dépistage suivant le score de risque" n'est pas formellement validé puisque les auteurs disent eux-mêmes: "Breast cancer risk levels will then be classified into 4 meaningful categories, which have been defined by the clinical trial steering committee" ("Les niveaux de risque de cancer du sein seront ensuite classés en quatre catégories significatives, qui ont été définies par le comité directeur des essais cliniques"). Ce n'est pas une étude de validation d'un score qui est à la base de la construction du score de risque mais des scores existants combinés avec d'autres éléments considérés par les auteurs comme importants mais n'ayant pas fait l'objet d'une validation formelle avant son utilisation
  • Si besoin était de s'interroger sur une éventuelle envie de renforcer le dépistage, les auteurs eux-mêmes nous le disent: "MyPeBS will de-escalate screening in part of the population but escalate it in a large other part" ("Mypebs va décroître le dépistage dans une partie de la population, mais l’intensifier dans une autre grande partie") (p38/119) (même pas besoin de faire les calculs, ils nous le disent)

Autres points

 

On pourra mentionner par ailleurs les éléments suivants:

  • Alors que les auteurs envisagent même de transformer leur étude de non infériorité en étude de supériorité, il est incompréhensible d'avoir retenu une borne de non infériorité de 25% [ii]
  • Au bout des 4 ans de l'étude, les femmes ayant participé retourneront au dépistage standard et seront suivies pendant 15 ans pour conclure quoi, du fait que l'on aura eu 2 séquences de dépistage successifs ?
  • Les auteurs du protocole nous disent (p21/119) qu'il y aura une réévaluation annuelle dans le bras "score de risque": en fonction de la littérature sans nous décrire l'algorithme envisagé pour modifier le planning du dépistage, ce qui veut dire qu'au final on ne sait pas ce que va être la comparaison finale.
  • Comment est-il possible de parler "d'information" des femmes dans le groupe "dépistage sélectif" alors que le score n'est pas un score validé et juste établi par le steering committee (comité de pilotage de l'étude) : "They will be informed on potential risk-reducing strategies associated with their individual breast cancer risk level and individual risk factors" ("Elles seront informés des stratégies potentielles de réduction des risques associées à leur niveau de risque individuel de cancer du sein et à leurs facteurs de risque individuels").
  • Le parallèle avec le système de risque dans le cardiovasculaire (p28/119) est "amusant" car on ne parle pas de score établi dans les mêmes conditions et pour des niveaux de risque comparables. En tentant de présenter la problématique des femmes a très haut risque et l'intérêt de dépister ces femmes pour justifier le dépistage, c'est un peu comme si on extrapolait le résultat obtenu pour l'hypercholestérolémie familiale homozygote pour justifier tout ce que l'on va faire à toutes les hypercholestérolémies.
  • Mettre en avant une concordance de 0,57 à 0,70, ce n'est pas très bon puisque l'on considère qu'il faut atteindre 0,8 pour parler de bonne concordance (p30/119) [iii]
  • Mettre en avant avec force une étude "in press" ne correspond pas aux standards scientifiques usuels (p30/119).[iv]
  • La méthode statistique utilisée pour passer d'une étude de non infériorité à une étude de supériorité avec les modifications du seuil du risque alpha, du fait de la multiplication des tests, n'est pas présentée, ce qui n'est pas correct.

Lire aussi :

 

Comme il y aurait encore beaucoup à dire, je renvoie le lecteur qui souhaite avoir des éléments plus détaillés et complémentaires au très beau site: https://cancer-rose.fr/my-pebs/ qui présente de très nombreux points sur la problématique de l'étude et plus généralement sur le problème du dépistage du cancer du sein. Dans ce cadre, j'invite le lecteur à vraiment consulter l'affiche d'information pour salle d'attente qui présente d'une manière très graphique et donc très parlante ce qui se passe sur 2000 femmes dépistées ou non https://cancer-rose.fr/wp-content/uploads/2019/07/affiche_depistage-mammographiqueA4-2.pdf

Autre analyse du protocole : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/12/01/le-rationnel-de-letude-2/

Conclusion

Si le souci de mieux prendre en charge les femmes était le moteur de la mise en place de cette étude, nous aurions une autre étude [v]; il s'agit donc bien là d'un vrai scandale.

 

Références

[i] https://cancer-rose.fr/2017/01/03/mensonges-et-tromperies/

Qu'en est-il de la diminution de mortalité de 20%

Il s'agit de la réduction relative du risque.

La baisse du risque de mortalité depuis l'instauration du dépistage organisé est admise par tous les auteurs et experts. Elle varie, selon les études (observationnelles et randomisées), de 14 % à 48 % de diminution du risque de mortalité liée à ce cancer ; ce risque est environ de 5 % à l'âge de 50 ans; une diminution de 20 % fait donc passer ce risque à 4 %.

De fait, la synthèse de la Revue Prescrire, la synthèse de la Collaboration Cochante (groupe de chercheurs nordiques indépendants), la synthèse étasunienne (US TASK Force) donnent un aperçu en valeurs absolues.

Si sur 1 000 femmes dépistées 4 meurent d'un cancer du sein, et que sur un groupe de femmes non dépistées 5 meurent d'un cancer du sein, le passage de 5 à 4 constitue mathématiquement une réduction de 20% de mortalité, mais en chiffres absolus cela ne fait qu'une différence d'une seule femme... C'est pour cela qu'il convient de toujours exiger une présentation en données réelles, et non en pourcentage ce qui enjolive la situation.

A ce propos lire ici une excellente explication : http://hippocrate-et-pindare.fr/2017/01/01/resolution-2017-non-au-risque-relatif-oui-au-risque-absolu/

 

[ii] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/10/27/quest-ce-quun-seuil-de-non-inferiorite/

[iii] NDLR, dans le protocole page 30 il est dit ceci : "Le modèle Tyrer-Cuzick (ou IBIS) a été largement décrit dans la population générale ainsi que dans les cliniques familiales à haut risque ou les populations d’essais cliniques (IBIS1). Il est particulièrement pertinent pour les femmes ayant des antécédents familiaux : son exactitude est moyenne dans la population générale (c-statistiques entre 0,57 et 0,60), tandis qu’il est très élevé dans les populations à risque familial (c-statistiques jusqu’à 0,70)." Or en effet le taux à obtenir pour une bonne concordance est de 0,8

au sujet des scores d'évaluation des risques, voir la page : https://cancer-rose.fr/my-pebs/conflits-dinterets/

[iv] "in press" signifie que cette étude n'a encore jamais été publiée...

[v] https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/03/09/letude-dont-on-re%CC%82vait/

Présentation au congrès de Sydney 5-7 décembre 2019

Programme complet,

cliquez :

(présentation de MyPebs, le samedi 7 décembre)

Abstract

dans BMJ Evidence Based Medicine ,numéro décembre 2019, vol.4, supplément 2, page A43, abstract 76 :

Présentation de MyPEBS

et les travers de l'étude par Dr Jean Doubovetzky (rédacteur sénior Prescrire, membre du Formindep, membre de Cancer Rose) ; cliquez sur image

Présentation colloque de Bobigny nov 2019

POSTER

PRESENTATION VERSION SONORISEE, téléchargeable

 

Nous vous conseillons de vous mettre en mode "diaporama".

Il faut impérativement ouvrir avec Microsoft Office PowerPoint Viewer pour que les passages de diapos soient synchronisés avec l’enregistrement audio. Si jamais le diaporama synchronisé s’ouvre seulement avec PowerPoint 2016, peut être est-il conseillé  de télécharger sur le disque dur le fichier avant de l’ouvrir avec le Viewer (clic droit sur le lien et choisir l’option « télécharger la cible du lien vers… »)

PRESENTATION SIMPLE

argomentazione, in lingua italiana

Lo studio clinico MyPeBS: fallito prima ancora di iniziare

 

Si suppone che uno screening oncologico debba raggiungere tre obiettivi: ridurre la mortalità per cancro, ridurre il numero di forme più gravi, e ridurre il ricorso a cure più pesanti (mastectomia, radioterapia, chemioterapia).

 

Lo screening mammografico non funziona come ci si aspetterebbe

 

Sfortunatamente, dopo 30 anni di screening in tutto il mondo, le promesse della mammografia non si sono avverate. Lo screening non riduce la mortalità per cancro alla mammella, il numero di tumori più gravi, e le terapie più pesanti sono aumentate invece che ridursi di numero.

 

Perché? Lo screening mediante mammografia individua i tumori più pericolosi, ma anche quelli che non avrebbero causato alcun sintomo: se non ci fosse stato lo screening la donna sarebbe morta di qualcos’altro, senza aver avuto problemi. Questo di chiama eccesso di diagnosi.

 

Al momento attuale, nessuno è in grado di distinguere i tumori per così dire ‘innocui’ da quelli aggressivi. Vengono tutti trattati indistintamente, con rimozione della mammella o radioterapia, in donne che non ne avrebbero avuto bisogno: questo si chiama eccesso di trattamento.

 

L’eccesso di diagnosi come conseguenza dello screening mammografico condanna donne sane a ricevere la terrificante diagnosi di tumore. Trasforma donne sane in malate che verranno sottoposte a trattamenti dolorosi, pericolosi e inutili. Le ultime raccomandazioni francesi enfatizzano la necessità di informare in modo completo le donne invitate allo screening, sia riguardo ai vantaggi che agli svantaggi.(1)

 

MyPeBS: uno studio europeo per un nuovo tipo di screening?

 

I risultati deludenti dello screening per il cancro alla mammella hanno portato a un serio dilemma: lo screening deve essere abbandonato? bisogna invece migliorarlo?

 

Lo studio europeo MyPeBS ambisce a rispondere in parte a questa domanda.(2) Dovrebbe includere 80.000 donne fra 40 e 70 anni, volontarie, divise in due gruppi. A un gruppo sarà offerta la possibilità di screening come si è soliti fare in quel dato paese. All’altro gruppo sarà proposto uno screening personalizzato, adattato in base alla valutazione del rischio personale di ciascuna donna.

 

Secondo la descrizione ufficiale dello studio: “L’obiettivo principale è dimostrare la non inferiorità della strategia di screening basato sul rischio individuale in termini di tasso d’incidenza dello stadio 2 o superiore di tumore alla mammella, in comparazione con lo screening standard”. Si tratta chiaramente di verificare se con il nuovo protocollo non compaia un eccesso di tumori gravi (stadio 2 o più).

 

Ma sorgono due problemi:

- Il metodo MyPeBS è scelto male

- Il pieghevole informativo distribuito alle partecipanti è oscuro, incompleto e incorretto.

 

Più 25% diventa uguale a zero

 

Nello studio MyPeBS le nuove modalità di screening sono confrontate con quelle standard in uso in ciascun paese. Quest’ultima modalità è dunque ritenuta efficace e presa come tale, nonostante le polemiche che scuotono la comunità scientifica da più di vent’anni.

 

Questo studio europeo sarebbe stato molto più interessante se fosse stato previsto un terzo gruppo di confronto, senza screening. Sarebbe stato abbastanza fattibile dal momento che in Francia più di metà delle donne coinvolte non partecipano allo screening per il cancro alla mammella.

 

Stando al protocollo ufficiale dello studio, la frequenza dei tumori (stadio 2 o più) sarà rilevata in ciascun gruppo. I due gruppi saranno oggetto di comparazione statistica con una soglia di “non inferiorità” arbitraria fissata al 25%. Questo oscuro linguaggio tecnico nasconde una brutta sorpresa.

 

In accordo con i promotori dello studio MyPeBS, nel gruppo sottoposto a screening con modalità abituali ci si aspettano 480 nuovi casi di tumori gravi ogni 100.000 donne. Se questa frequenza non supererà la soglia di 600 su 100.000 donne nel gruppo “screening con nuove modalità”, i due gruppi saranno dichiarati equivalenti. Ciò significa che se la frequenza di tumori gravi aumenterà di meno del 25% (ad esempio 18% o 24%) lo studio sarà considerato un successo e i ricercatori diranno che le nuove modalità di screening sono da ritenere “altrettanto efficaci” delle vecchie. In altre parole un +25% di tumori gravi è considerato pari a zero.

 

Informazioni incomplete e ingannevoli alle donne

 

In Francia, il documento informativo per le partecipanti allo studio è rigidamente regolato per legge.(3) Deve essere obiettivo, non deve presentare dati in forma ottimistica né ignorare gli aspetti negativi.

 

Tuttavia, nel mio documento informativo MyPeBS, si citano “studi su larga scala che hanno dimostrato come lo screening riduca le morti per cancro alla mammella di circa il 20%”. Questa percentuale è ingannevole: corrisponde a un decesso per cancro mammario ogni 2000 donne dopo 10 anni (in pratica una riduzione da 5 a 4 decessi). Queste cifre sono sempre state oggetto di discussione e si basano su studi vecchi (da 25 a 60 anni). Gli studi più recenti non sono riusciti a dimostrare che lo screening riduca la mortalità.(4)

 

La brochure parla di un 10% di diagnosi in eccesso. Questa percentuale è oggetto di dibattito tra gli scienziati. Le valutazioni oscillano fra il 10% e il 50% (da 5 a 8). É disonesto presentare solo la percentuale più bassa.

 

Nel testo non si fa mai menzione dell’eccesso di trattamento. Tuttavia, la gravità dell’eccesso di diagnosi deriva proprio dalla rimozione della mammella, radio, chemio, e terapia ormonale conseguenti, somministrate a donne che non presentano una reale malattia.

 

Stando alla brochure informativa, uno degli obiettivi dello screening è “trovare al più presto un possibile tumore”, consentendo così trattamenti più leggeri e aumentando le possibilità di guarigione. Sfortunatamente, gli studi dimostrano come le donne sottoposte a screening siano più spesso mastectomizzate rispetto a quelle che non lo hanno fatto.(9) Queste sono le conseguenze di un eccesso di diagnosi e di terapia.

 

La brochure recita: “Lo studio MyPeBS è stato progettato per valutare se nelle donne da 40 a 70 anni lo screening per il carcinoma mammario nei successivi 5 anni, personalizzato per il rischio individuale, sia almeno altrettanto efficace dello screening attuale con metodica standard”. Infatti, come abbiamo potuto costatare, lo scopo principale è solo scoprire se non sia (molto) meno efficace. Questa modalità di presentazione è davvero ingannevole.

 

Uno studio inutile, una sfida ai principi etici

 

Lo studio MyPeBS non risponderà alla domanda “uno screening personalizzato è migliore di quello standard?”, semplicemente perché non è stato programmato per questo. Ancor meno risponderà alla domanda se la rinuncia allo screening non produrrebbe un beneficio. Da questo studio non si ricaverà alcuna informazione utile alle donne.

 

Me se nel “gruppo con nuove modalità di screening” ci saranno “soltanto” 24% in più di tumori aggressivi, lo studio MyPeBS potrà concludere che le due metodiche di screening sono “altrettanto” efficaci, ed è questo il risultato che verrà poi comunicato ai media e al pubblico in generale.

 

Cosa ne pensi? Si tratta di uno studio scientifico o di marketing? É etico tutto questo? Giudicheranno le donne.

 

Il Gruppo Cancer-Rose

Riferimenti

1- Concertation citoyenne et scientifique « Ensemble, améliorons le dépistage du cancer du sein » Rapport du Comité d’Orientation, sept 2016, 166 pages.

http://www.concertation-depistage.fr/wp-content/uploads/2016/10/depistage-cancer-sein-rapport-concertation-sept-2016.pdf

 

2- Unicancer - Protocole n° UC-0109/1805 de l’étude MyPEBS

 

3- Code de la santé publique - Article L1121-2  -

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000025457486&dateTexte=&categorieLien=id

 

4- Mette Møller et coll. “Effect of organized mammography screening on breast cancer mortality: A population‐based cohort study in Norway” -

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.31832

 

5- INCa “Prévention et dépistage des cancers du sein” https://cancersdusein.e-cancer.fr/

 

6- Junod B. et coll. “An investigation of the apparent breast cancer epidemic in France: screening and incidence trends in birth cohorts” -

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21936933

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-11-401

 

7- Pizot C et coll. “Overview of breast cancer trends in the world”

https://app.core-apps.com/sabcs2016/abstract/d65d1d601c44a12e649faed52440f92e

 

8- G.Welch G. “Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness”

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600249?af=R&rss=currentIssue

 

9- Robert V. et coll “Le dépistage organisé permet-il réellement d’alléger le traitement chirurgical des cancers du sein ?”

https://www.jle.com/fr/revues/med/e-docs/le_depistage_organise_permet_il_reellement_dalleger_le_traitement_chirurgical_des_cancers_du_sein__310529/article.phtml

https://cancer-rose.fr/2017/09/06/etude-le-depistage-organise-permet-il-reellement-dalleger-le-traitement-chirurgical-des-cancers-du-sein/

 

Quelle est la fiabilité des modèles de calcul du risque de cancer du sein en fonction des résultats de la recherche de mutation de BRCA1 et BRCA2 ?

1 décembre 2019

Voilà la question que pose ici un article paru le 4 octobre 2019 dans le Journal of the National Cancer Institute.

Robert J. MacInnis et coll. Considerations when using breast cancer risk models for women with negative BRCA1/BRCA2 mutation results. J Natl Cancer Inst. 2019, 4 octobre (doi: 10.1093/jnci/djz194)

Contexte

Un de ces modèles est le modèle IBIS, utilisé pour MyPEBS.

Dans MyPEBS comme la présentation aux investigateurs le stipule, (voir document joint ci-dessous, page 9) on exclut de l'étude les participantes porteuses de mutation BCRA 1 ou 2. Cette mutation sera donc recherchée avec le modèle le modèle Tyrer-Cuzick ou outil IBIS qui a été largement décrit pour les femmes ayant des antécédents familiaux importants : sa précision est moyenne dans la population générale alors qu’elle serait très élevée dans les populations à risque familial. Ce modèle comprend des informations génétiques qui ajoutent les gènes BRCA et un gène hypothétique de susceptibilité au cancer.

MyPEBS Présentation investigateurs

Que dit l'article ?

 

Près de 15 000 femmes âgées de 20 à 70 ans d’une cohorte prospective nord-américaine et australienne (The Prospective Family Study Cohort) ont été suivies durant 10 ans, indemnes de cancer du sein ou de l’ovaire avec des antécédents familiaux de cancer du sein au premier ou au deuxième degré (96,1 %) ; soit elles n’avaient pas fait la recherche d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2, soit celle-ci était négative.

Pour chaque femme, le risque à 10 ans de développer un cancer invasif du sein a été calculé en utilisant trois modèles : BOADICEA, BRCAPRO, et IBIS.

 

Résultats

 

Les auteurs relatent les résultats suivants :

  • Chez les femmes testées et négatives pour la recherche d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2 (et dont les proches n’avaient pas été testés) les trois modèles sous-estimaient le risque, d’un quart à plus de 50 %.
  • Les modèles BOADICEA et IBIS, celui utilisé dans MyPEBS, surestimaient le risque, d’un facteur 2 à 4, chez les femmes testées et négatives pour la mutation spécifique de BRCA1 ou BRCA2 retrouvée chez leurs proches.
  • Les modèles BOADICEA et IBIS étaient performants pour estimer le risque des femmes qui n’avaient pas fait la recherche d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2.

 

Conclusion

 

Les auteurs concluent sur le constat que bien que ces modèles soient généralement performants, ils semblent inadéquats pour estimer le risque de cancer invasif du sein chez les femmes non porteuses d’une mutation de BRCA1 ou de BRCA2.

Déjà, une revue systématique des modèles de prédiction posait la question de leur incertitude, voir : https://cancer-rose.fr/my-pebs/2019/04/27/une-revue-systematique-et-une-evaluation-qualite-des-modeles-individualises-de-prediction-du-risque-de-cancer-du-sein/

 

LIRE AUSSI : https://jnccn.org/view/journals/jnccn/17/12/article-p1456.xml

 

De multiples tests prédictifs ont été mis en œuvre dans la pratique clinique pour aider à déterminer quelles femmes atteintes d'un cancer du sein hormono-sensible à un stade précoce pourraient bénéficier d'une chimiothérapie adjuvante et lesquelles ne le pourraient pas. Ces tests ont été développés à l'origine comme des outils pronostiques, et plus récemment ont été utilisés pour guider la désescalade du traitement.

Avis des auteurs :

La leçon de ces études est que les essais doivent tester la question cliniquement pertinente de savoir si la prédiction génomique améliore la prise de décision et la guidance thérapeutique au-delà de l' utilisation des meilleurs algorithmes cliniques disponibles. C'est une leçon qui devrait s'étendre au-delà du cancer du sein.

La question qui se pose à un tel test génomique théorique est de savoir s'il améliore la classification pronostique au-delà de tous les marqueurs prédictifs cliniques utilisés dans la pratique. 

Le rationnel de l’étude

7 octobre 2019

Dr C.Bour

Protocole et rationnel, original

Le rationnel, traduction en français, points principaux

Ici en pièces jointes le protocole complet contenant le rationnel, à partir de la page 25, et une traduction en français avec, surlignés, les points principaux que nous abordons ci après.

Le rationnel d'une étude, partie intégrante du protocole, explique pourquoi elle est faite, et on légitime les choix de la méthode et les buts escomptés.

Pour Mypebs, alors que l'étude est maintenant publique, les concepteurs n'ont toujours pas publié le protocole complet, mais nous l'avons néanmoins obtenu...
Et son étude est édifiante.

Pour commencer les concepteurs n'envisagent visiblement que deux possibilités, ou un dépistage comme actuellement effectué ou bien un dépistage individualisé. Il y a bien une troisième voie, celle de pas de dépistage du tout.

1°L'objectif fixé par rapport à l'Union Européenne ne sera pas atteint

Page 25 du protocole

Il est dit : "Après analyse de toutes les composantes, l’objectif final de Mypebs est de fournir les meilleures recommandations pour la meilleure stratégie de dépistage du cancer du sein en Europe. "
Or avec une étude de non -infériorité, cela n'est pas possible. Si l' objectif principal est atteint et qu'une " non-infériorité" est démontrée, les recommandations pourront n'être que très floues ; dépistage standard ou individualisé, on ne peut trancher, le nouveau dépistage peut ne pas être moins bon en tolérant même qu'il soit de 25% moins performant.
En effet, la méthodologie prévoit ceci :
Selon le synopsis de l’étude, dans le groupe dépistage standard, on attend la survenue de 480 tumeurs de stade 2 ou plus pour 100 000 femmes au cours des 4 ans de l’essai.
Le synopsis explique que le seuil de non infériorité choisi « correspond à une augmentation jusqu’à 120/100 000 cancers de stade 2 du taux de risque cumulé sur 4 ans dans le groupe basé sur le risque individuel »
Autrement dit, s’il apparaîssent 600 cancers avancés pour 100 000 femmes (au lieu de 480), soit +25% dans le groupe dépistage individuel, alors il sera considéré comme « non inférieur » ou « équivalent » au dépistage standard.
Alors que rappelons-le, le but d'un dépistage est de diminuer le taux des cancers avancés. Cet objectif n'est pas les objectifs primaires du protocole.
Donc la recommandation émise pour l'Europe ne pourra pas être tranchée en faveur d'un dépistage individuel, puisque la supériorité en matière de réduction des cancers graves n'est pas démontrée. Conclusion, on peut continuer le dépistage habituel...

2°La transparence de l'information

Dans l'introduction déjà, le chiffre de 20% de réduction de mortalité est repris, alors que cette donnée de réduction de mortalité imputable au dépistage  est fortement contestée et même n'est plus retrouvée dans les études les plus récentes.

Page 35 il est dit :
Point 1.1.12 Communication des risques de cancer du sein dans les Mypebs

"Un enjeu majeur est de rendre les femmes plus informées et plus actives dans leurs décisions de dépistage, comme le reconnaissent clairement plusieurs études internationales. En effet, l’une des principales préoccupations des programmes nationaux de dépistage dans tous les pays participants est de promouvoir des choix éclairés quant aux décisions de participer au dépistage et aux options de traitement subséquentes. Les choix éclairés exigent que des renseignements pertinents de bonne qualité soient communiqués aux femmes, afin qu’elles puissent prendre des décisions conformes à leurs valeurs."

On est d'accord, sauf que dans la brochure donnée aux participantes, on s'occupe surtout de délivrer une information sur la façon dont le niveau de risque sera attribué à chacune, et comment on répartira dans les deux bras les participantes.

Mais l'information capitale qu'il convenait de leur délivrer est l'absence d'efficacité démontrée jusqu'à présent du dépistage en terme de réduction des cancers graves, et surtout la matérialisation du surdiagnostic, qui est le surtraitement. Ce dernier n'est jamais évoqué dans la brochure d'information.

3° Le nouveau dépistage ne diminue pas les risques

page 37 il est dit :
Point 1.1.14.

"Les essais de non infériorité sont actuellement largement utilisés dans le cas où une intervention donnée est reconnue efficace mais est associée à des toxicités importantes, et qu'on veut démontrer qu’une nouvelle intervention alternative est au moins aussi efficace, mais généralement associé à une diminution des toxicités."

C'est vrai, sauf que l'efficacité du dépistage n'est plus aussi formellement démontrée depuis les études internationales récentes, qui ne retrouvent plus la diminution de mortalité imputable au dépistage comme les premières études des années 60-80.

Surtout , page 47, point 1.1.25 il est dit :

"À ce jour, les dommages supplémentaires (mammographies faussement positives, possibles surdiagnostics, biopsies rétrospectives inutiles, mammographies faussement négatives) et les bénéfices supplémentaires de l’utilisation de l’information sur les risques polygéniques afin d'adapter les stratégies de dépistage (décès par cancer du sein évités, années de vie sauvées ajustées à la qualité de vie, réduction de la mortalité par cancer du sein) demeurent non testées et inconnues."

Les risques et leur ampleur est donc parfaitement inconnue, ce qui fait qu'on ne peut proclamer en préambule que l'étude servira à diminuer les risques si on n'en sait rien.

Pour les femmes à haut risque dans le bras dépistage individuel, ils ne seront pas diminués, on dit bien à ces femmes qu'elles ont un espoir de voir diminuer leur risque de cancer grave, cela au prix de davantage de surdiagnotic et biopsies.

Point 1.1.10, page 35

"Chez les personnes à risque élevé, même si les méfaits du dépistage ne diminueront pas et peut même augmenteront en raison d’une fréquence de dépistage plus élevée, ce dépistage a de grandes chances d’être plus efficace, comme le démontrent de nombreuses publications."

Mais les publications mentionnées dans le protocole ne sont pas des études randomisées, seulement des études en modélisation, en effet :

Page 29
Point 1.1.3.

"Modélisation des avantages potentiels du dépistage fondé sur le risque dans la population générale (Yen, Hall, Koitsatu, Onega, Morman)
La grande majorité des femmes ne présentent pas un risque accru de cancer du sein et il est recommandé de suivre les lignes directrices générales de dépistage. Seulement une femme sur neuf à risque moyen développera un cancer du sein. L’élaboration d’approches de dépistage plus efficaces et fondées sur les risques pour cette population générale nécessite des modèles d’estimation des risques validés et une évaluation de l’utilité clinique de ces modèles. Le dépistage fondé sur le risque a en effet été récemment reconnu par de nombreuses sociétés ou groupes comme une façon importante d’explorer sa capacité à mener à un meilleur dépistage, qui serait plus efficace, moins morbide et économiquement bénéfique pour la santé.

En l’absence d’essais contrôlés randomisés évaluant l’efficacité des protocoles de dépistage fondés sur les risques dans la population générale, des études de modélisation par simulation ont permis de donner une idée sur l’équilibre entre les risques et les avantages potentiels de différents protocoles de dépistage basés sur le risque."

Point 1.1.16, le risque d'irradiation

Après avis de Mr Nicolas Foray, radiobiologiste, chercheur à l'INSERM (réunion 9 oct), les personnes dites à très "hauts risques" dans le protocole et comparées aux femmes à mutation BCRA, ne sont justement en rien comparables aux femmes BCRA1 ou BCRA2.

Il s'agit là d'une autre population, avec d'autres cancers, d'autres risques, qui cumule et le risque de cancer tout court, et le risque de cancer radio-induit. La bonne question à se poser est celle de la pertinence des mammographies annuelles, si on pré-suppose que le risque des femmes dites à haut risque dans MyPEBS est équivalent à celles des mutations BCRA .

Voir notre article : https://cancer-rose.fr/2019/07/18/radiotoxicite-et-depistage-de-cancer-du-sein-prudence-prudence-prudence/

4° La marge de non infériorité de 25% est importante et généreuse

Accepter une perte d'efficacité de 25% , c'est à dire jusqu'à 25% de cancers stade 2 en plus, alors que l'objectif est d'en avoir moins, est énorme..
C'est comme si on vous promettait une non diminution de salaire, mais en vous disant que votre salaire pourrait diminuer de 25%, mais qu'on va considérer cela comme équivalent.
Et surtout elle n'est nulle part justifiée dans le protocole disponible.

5° Il faudrait un bras comparatif sans dépistage

Pour évaluer correctement le surdiagnostic ainsi que les autres potentiels méfaits du dépistage, il faut reproduire l'expérience d'Oslo de 2008, c'est à dire une comparaison avec une grande population vierge de tout dépistage, ce qui permettrait un chiffrage exact du surdiagnostic. L'étude d'Oslo intégrait 200 000 femmes dans une étude randomisée.
La définition du surdiagnostic par ailleurs est étrange :

Page 81 Point 8.6.1. du document anglais

"Les cancers du sein surdiagnostiqués sont définis comme des cancers qui n’auraient jamais été diagnostiqués, si les femmes n’avaient pas été dépistées. On peut mesurer le surdiagnostic différentiel en comparant l’incidence cumulative du cancer du sein du recrutement jusqu'à une période raisonnablement longue après la fin de l'étude, c. à d. plus longue que le temps de séjour prévu des cancers détectés au dépistage. Dans cette étude, on surveillera l’incidence du cancer du sein dans les deux groupes pendant 10 et 15 ans après la fin de l’intervention."

Le surdiagnostic différentiel est évidemment la seule chose que l'étude peut mesurer, et non pas un surdiagnostic réel par rapport à un groupe vierge de dépistage, et il est quasiment mensonger de parler de surdiagnostic au sens propre, celui-ci répondant à une définition qui est celle d'un cancer qui, s'il n'avait pas été dépisté, ne serait jamais devenu clinique. D'ailleurs cette définition est correctement restituée page 26, point 3 : "dépistage d’un cancer qui ne serait pas apparu cliniquement sans dépistage".

Lire aussi "l'étude dont on rêvait"

CONCLUSION

Les promoteurs justifient le choix d'un essai de non-infériorité par la promesse de moins de dommages collatéraux ... tout en annonçant plus loin qu'ils veulent étudier ces dommages collatéraux parce qu'ils ne savent pas combien il va y en avoir.
Le surdiagnostic ne pourra être mesuré, l'objectif de non-infériorité accepte le fait qu'il n'y ait pas moins de cancers graves grâce au dépistage, mais qu'on accepte même qu'il y en ait davantage jusqu'à un seuil arbitrairement choisi de 25%.
La brochure d'information est insuffisante.
Cette étude est un plan de relance du dépistage, pas question prendre le risque d'un échec en adoptant un seuil de non-infériorité plus réaliste, ou en adoptant une supériorité comme critère principal.

L’étude MyPebs pourra-t-elle déboucher sur de nouvelles recommandations européennes ?

MyPeBS est présentée par ses promoteurs comme une étude destinée à aider l'Europe à choisir le dépistage du futur : « the final objective of MyPeBS is to deliver the best recommendations for the best future breast cancer screening strategy in Europe » (page 25 du protocole).

L'apport de l'étude MyPebs aux "futures recommandations pour l'Europe" est fort douteuse, pour deux raisons :

  • La méthode choisie est une non-infériorité, ce qui fait que si cet objectif est atteint, on aura montré seulement qu'un dépistage individualisé n'est ni moins mauvais ni moins bon que le standard. La contribution de l'étude, au mieux, et en tolérant jusqu'à 25% de cancers graves en plus au lieu d'en réduire le nombre comme un dépistage doit le faire, se limitera à avoir montré que le  dépistage individualisé et le dépistage standard ont une efficacité "équivalente". Cela ne permettra donc pas de trancher le débat sur l'utilité pur les femmes d'un dépistage.
  • Les promoteurs de MyPeBS n'envisagent que deux options pour la future stratégie européenne de dépistage : la poursuite du dépistage actuel et l'évolution vers un dépistage personnalisé basé sur le risque individuel. Ils omettent une 3ème option : l'arrêt du dépistage.  Pourtant la condition, si on veut avoir une idée réelle sur la mortalité et sur les dommages collatéraux, c'est d'avoir un groupe comparatif vierge de tout dépistage.

La conclusion est formulée par Dr V.Robert, statisticien :

" En résumé, MyPeBS va peut-être répondre à la question : le dépistage individualisé est-il non-inférieur au dépistage standard. Mais on ne saura pas si par non-inférieur il faut comprendre aussi bien ou aussi mal.  Les décideurs ne seront donc pas beaucoup plus avancés et il ne leur restera qu'à jouer à pile ou face s'ils continuent le dépistage actuel, passent au dépistage personnalisé ou arrêtent le dépistage. Et l'Europe aura dépensé 12 millions d'euros pour de biens maigres résultats.

Une question alors : si MyPeBS n'a pas d'intérêt pourquoi une telle étude ?

La réponse est évidente si on applique le vieil adage « Cherche à qui profite le crime ». Et de toute évidence, le crime profite au lobby du dépistage. Le rapport bénéfices/risques du dépistage est de plus en plus remis en question et, parallèlement, la participation des femmes au dépistage stagne (moins de 50% en France). Or il y a consensus à considérer que le rapport coût/efficacité d'un programme de dépistage du cancer du sein n'est intéressant que si le taux de participation atteint ou dépasse 70%. Pour le lobby du dépistage, il y a donc urgence. Et MyPeBS tombe à point nommé. D'une part, avec le dépistage personnalisé, on espère redonner un nouveau souffle au dépistage en faisant de nouvelles promesses, les anciennes n'ayant pas été tenues. D'autre part, on peut arguer qu'il n'est pas logique de prendre une décision avant que les résultats de l'étude ne soient connus ; ce qui va prendre au moins 6 ans. Ce sont autant d'années pendant lesquelles le dépistage actuel sera de fait sanctuarisé. "

Le choix d’une étude de non-infériorité est-il justifié pour vérifier si un dépistage individualisé apporte un bénéfice aux femmes ?

Dr V.Robert

Comme cela est rappelé dans le protocole, une étude de non-infériorité est licite si l'efficacité est conservée et les effets indésirables réduits  (le rapport bénéfices/risques est alors favorable par diminution des risques plutôt que par augmentation des bénéfices).

On s'attend donc à trouver dans le rationnel de l'étude quelque chose comme : les études antérieures ayant montré une diminution des faux positifs et des surdiagnostics, on peut considérer que le rapport bénéfices/risques du dépistage individualisé reste favorable tant qu'il n'y a pas de perte d'efficacité supérieure à 25%.

Ce n'est pas le cas.

Au contraire, on peut lire (dans le protocole complet NDLR) que la fréquence des faux positifs et des surdiagnostics avec un dépistage personnalisé selon le niveau de risque n'ont à ce jour pas été étudiés et restent inconnus. L'estimation de ces fréquences fait d'ailleurs partie des objectifs accessoires de MyPeBS.

La conception de l'étude est défavorable aux femmes

 

Et ce n'est pas un point de détail. L'étude de non-infériorité avec un seuil à 25% signifie que, même si le dépistage individualisé est moins efficace que le dépistage standard, tant qu'on est sûr que la perte d'efficacité ne dépasse pas 25%,  on va conclure que le dépistage  individualisé n'est pas inférieur au dépistage standard. Autrement dit, on accepte de conclure à la non-infériorité en sachant qu'on ne peut exclure une perte d'efficacité pouvant aller jusqu'à 25%.

(NDLR : Le dispositif peut s'avérer inutile pour réduire réellement le risque de cancers graves, mais être recommandé car il ne semble pas favoriser un taux de cancers graves au-delà d'un seuil arbitraire de 25% de cancers graves tolérés en plus.. En effet, selon les promoteurs de l’étude Mypebs, dans le groupe dépistage habituel, on pense trouver 480 nouveaux cas de tumeurs graves pour 100000 femmes au bout de 4 ans. Si, pour le groupe "nouveau dépistage basé sur le risque individuel" le taux des cancers graves trouvés est supérieur mais sans dépasser 600 cas pour 100000 femmes, alors les deux groupes seront déclarés arbitrairement équivalents. En d’autres termes, 25% de cancers graves en plus, c'est égal à rien ! )

Pour bien  comprendre ce que signifie un seuil de non-infériorité à 25%, on peut faire le parallèle suivant : imaginons que vous soyez convoqué par votre patron et qu'il vous annonce qu'il réfléchit à votre salaire. Il vous précise qu'il ne faut pas vous inquiéter parce que, de toute façon, votre salaire ne baissera pas beaucoup, pas plus de 25%. Et en plus, il n'a pas encore pris sa décision donc peut-être que votre salaire baissera (mais pas plus de 25%) mais peut-être pas, peut-être même qu'il augmentera un peu. Considéreriez-vous qu'une baisse de salaire de 25% est anodine? Et seriez-vous rassuré par la promesse que votre salaire ne baissera pas de plus de 25% et peut-être même ne baissera pas voire augmentera un peu ?

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D'une part, avec le dépistage personnalisé, on espère redonner un nouveau souffle au dépistage en faisant de nouvelles promesses, les anciennes n'ayant pas été tenues. D'autre part, on peut arguer qu'il n'est pas logique de prendre une décision avant que les résultats de l'étude ne soient connus ; ce qui va prendre au moins 6 ans. Ce sont autant d'années pendant lesquelles le dépistage actuel sera, de fait, sanctuarisé.

Merci à Dr Robert pour ces éclairages

 

Les femmes dans le groupe dépistage individualisé exposées à un sur-risque d'irradiation

 

Comme vous le voyez, les femmes à très haut risque vont être davantage exposées, alors que le haut risque est considéré comme "équivalent à celui d'une femme porteuse d'une mutation..BCRA..."

Ces femmes ont un risque de cancer radio-induit dès la première mammographie, voir : https://cancer-rose.fr/2019/07/18/radiotoxicite-et-depistage-de-cancer-du-sein-prudence-prudence-prudence/