Les cancers radio induits après radiothérapie du cancer du sein

ANNETTE LEXA

PhD Toxicologie, EUROTOX

26 MAI 2021

La radiothérapie adjuvante joue un rôle important  dans le traitement du cancer du sein et son efficacité a été démontrée. Cependant, nous savons aussi que pour 2000 femmes dépistées de cancer du sein après 50 ans, 10 connaitront un surdiagnostic  et une d’entre elles aura la vie raccourcie par les traitements (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie), risque que ne prendront pas les femmes non dépistées. La femme surtraitée mourra soit de chimiotoxicité, soit de radiotoxicité se traduisant par une fibrose des tissus de soutien 6 à 30 mois après (poumons, cœur, coronaires…), ou par un cancer radioinduit 3 à 20 ans voire plus après le traitement initial.

Que sait ont aujourd’hui de ces cancers radioinduits (RI) ?

L’accident de Tchernobyl a montré des excès important de l’incidence de cancer thyroïdien papillaire ainsi que des sarcomes dont il n’a pas été possible de trouver une signature génomique et transcriptomique spécifique (voir encart). Aujourd’hui une des principales causes de cancers radio-induits semble être l'exposition aux rayonnements médicaux, que ce soit sous forme de radiothérapie pour une tumeur maligne ou de radiographie diagnostique. Ces tumeurs apparaissent après une période de latence pouvant s'étendre sur des décennies et le taux de survie - dans l’étude de cohorte de KIROVA et al, 2006 - était de 36% . Ce ne sont pas des récidives du cancer d'origine mais un cancer qui touche les tissus périphériques dans la zone irradiée.

D’une manière générale, les patients les plus exposés au risque de cancer RI sont ceux qui ont été irradiés à un âge jeune. Outre des cancers secondaires du poumon, de la peau et des hémopathies malignes, ce sont les sarcomes - tumeurs rares - représentant 1% des cancers mais surreprésentés dans les cancers RI , qui ont été les plus étudiés. Ces derniers sont en augmentation compte tenu de l’allongement de la durée de survie de patientes.

La susceptibilité est multifactorielle : prédisposition génétique, chimiothérapie et radiothérapie sont connues pour être des facteurs de risques de cancer.

Plus de 90% des angiosarcomes[1] survenant après une radiothérapie pour un cancer du sein primitif sont attribuables à la radiothérapie. Une femme sur mille recevant une telle radiothérapie développera des angiosarcomes, avec une latence de plusieurs années, avec un pronostic sévère et un taux de récidive élevé. Ce chiffre peut paraître faible , surtout lorsque, a priori, le bénéfice l’emporte sur le risque.

De nombreuses incertitudes demeurent en ce qui concerne le rôle de l’irradiation ionisante dans ce type de cancérogenèse. L’ hypothèse initiale évoquée que les cancers résultent de lésions irréversibles de l’ADN (mutations, délétions de gènes), mais ils ne semblent pas corrélés avec le niveau d’énergie envoyés.

Ce risque ne pourrait il pas être évité par une détection précoce ? Possède-t-on les outils pour les  repérer plus précocement pour améliorer la survie ?  

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*Une signature génomique des tumeurs précoces hormonodépendantes (RH+), HER2 négatives (HER2-), permet d'éviter la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein post-ménopausique (https://www.lequotidiendumedecin.fr/specialites/cancerologie/une-signature-genomique-permet-deviter-la-chimiotherapie-adjuvante-dans-le-cancer-du-sein-post )

Le stress oxydatif chronique, une signature épigénétique  des cancers radioinduits

La communauté scientifique a recherché s’il existait une signature génétique ou épigénétique des cancers RI.

Il a été démontré[2] que le sarcome radio-induit montre une augmentation de mutations sur certains gènes dont on connaît le rôle dans le développement d’un cancer :

- gène TP53 de la protéine  p53 : c’est la plus importante pour la protection de la cellule contre la cancerisation. Elle est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, l’autophagie et l’apoptose, plus de 50% des cancers humains présentent un gène TP53 inactivé et si il est muté, la cellule devient bien plus à risque de transformation maligne  (cela explique que dans ces cas de p53 inactivé, la chimiothérapie peut ne pas fonctionner).

- gène RB de la protéine du rétinoblastome, gène suppresseur de tumeur qui exerce un contrôle sur le cycle cellulaire ; une mutation sur le gène pRB peut conduire à une tumeur.

- gène de PIK3CA et sa protéine oncogène associée présente dans des cancers du sein metastasique de type HER2, observée dans le cancer du sein radio-associé.

Mais ces signatures ne sont pas spécifiques de la radiotoxicité.

S’il n’a pas été possible d’identifier une signature génomique (ADN),une signature transcriptomique a été mise en évidence et suggère qu’une des caractéristiques des cancers RI est un dysfonctionnement mitochondrial (voir encart) associé à un signe de stress oxydatif (voir encart) chronique lié à une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) par ces mêmes mitochondries [3]. D’ailleurs un effet direct connu des rayonnements ionisants, visible au microscope électronique, est l’altération de la structure des mitochondries qui se « ratatinent ».

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Avec l’aimable autorisation de C.Amatore, com.pers.

Ces découvertes de la dernière décennie évoquent les travaux anciens de Otto Warburg (prix Nobel de physiologie médecine de 1931) qui a démontré que les cellules cancéreuses produisent de l’énergie principalement par la glycolyse anaérobie (voir encart mitochondrie), suivie d’une fermentation lactique, même s’il y a suffisamment d’oxygène, avec comme conséquence la production d’ion H+, ce qui provoque une acidification perturbant le métabolisme de la cellule. Selon Warburg, l'apparition d’un cancer serait due à un dysfonctionnement des mitochondries des cellules cancéreuses qui, au lieu de consommer le glucose normalement par le cycle de Krebs, fermenteraient ce glucose. Cependant, à l’heure actuelle, la question demeure de savoir si c’est la cause ou la conséquence de la cancérisation des cellules et la communauté scientifique discute toujours le rapport complexe entre les mitochondries et le noyau.

Le corps tue souvent les cellules endommagées par apoptose - mécanisme d'autodestruction qui implique les mitochondries - mais ce mécanisme échoue dans les cellules cancéreuses où les mitochondries dysfonctionnent et ne peuvent plus produire correctement l’énergie nécessaire au fonctionnement métabolique des cellules, avec accumulation d’acide lactique, rendant l’environnement cellulaire impropre à certaines réactions enzymatiques.

Le stress oxydatif (voir encart) est une fonction essentielle des cellules. Il joue un rôle majeur dans l’élimination des microbes pathogènes, il est indispensable au fonctionnement des mitochondries. Cependant, à l’image de Janus, il a une face négative car il est impliqué dans les inflammations, cancers, maladies autoimmunes, dans la dégénérescence neuronale comme la maladie de Parkinson et le vieillissement. Le stress oxydatif a été maintenu au cour de l’évolution car il permet aux macrophages d’éliminer les pathogènes, aux mitochondries de communiquer avec le noyau, d’initier l’apoptose et d’envoyer des signaux à d’autres cellules du corps pour stimuler l’influx de calcium (qui bloque le fonctionnement des mitochondries entraînant une accumulation des ERO/ERA).

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Plusieurs autres gènes impliqués dans la détoxification et les fonctions antioxydantes sont également dérégulés dans ce type de cancers RI. Cependant, les gènes codant pour les enzymes importantes dans la détoxification des ERO (catalase, glutathion réductase..) ne sont pas exprimés différemment dans les sarcomes RI ou dans les sarcomes primitifs non RI. Ces gènes sont connus pour être impliqués dans la réponse au stress oxydatif aïgu. Ce n’est donc pas le stress oxydatif aïgu qui dysfonctionne mais le stress oxydatif chronique ce qui altère à terme le renouvellement et l’élimination des protéines et des lipides oxydés de la cellule ainsi que la réparation de l'ADN.

Les rayonnements ionisants génèrent des espèces réactives de l'oxygène et du stress oxydatif promoteur de genotoxicité. Une équipe internationale [4] a démontré l’implication des ERO / ERA dans les cellules de cancer du sein humain métastatique. Dans les sarcomes RI, les cellules ont été sélectionnées et adaptées pour survivre à un stress oxydatif chronique. La descendance des cellules survivantes après irradiation est caractérisée par une instabilité génomique - acquisitions d’altérations génétiques promouvant la génotoxicité, la mutagénèse et la carcinogenèse - induite par le stress oxydatif chronique dû au dysfonctionnement mitochondrial. Cependant on ne sait pas encore si cette signature est celle de la cancerogènése radioinduite en général (de type Tchernobyl) ou bien si elle est spécifique des sarcomes radioinduits en radiothérapie.

Les antioxydants ont un rôle anti-cancérogène

La réduction du stress oxydatif est une piste pour limiter le développement des cancers radioinduits même si on ne sait pas si ce stress oxydatif chronique est la cause ou la conséquence. Des travaux in vitro  (sur cultures  cellulaires cancéreuses) étudient cette piste mais ils sont plutôt rares.

En attendant, et compte tenu du rôle important du stress oxydatif dans les processus de communication cellulaire , il peut être utile de rappeler qu’un apport équilibré en micronutriments est une piste à ne pas négliger même si les preuves épidémiologiques n’existent pas encore de manière indiscutable : vitamines du groupe B mais aussi antioxydants comme le ß-carotène (provitamines A), l'acide ascorbique (vitamine C), le tocophérol (vitamine E), les polyphénols et le lycopène de la tomate, et la grande famille des polyphénols parmi lesquels les flavonoïdes[5] très répandus parmi les végétaux (surtout les flavonols comme kaempférol, quercétol, quercetine, myricétol, rutine, rutoside…), les tanins (cacao, café, thé, raisin, noix, etc.), les anthocyanes (fruits rouges) et les acides phénoliques (dans les céréales, fruits, légumes). Ces substances se trouvant naturellement dans les végétaux, une alimentation saine et équilibrée reste la meilleure source d’antioxydants naturels. A l’heure actuelle, comme toute supplémentation alimentaire, et particulièrement dans le cas de personnes atteintes de cancer, il est important de ne pas pratiquer l’autosupplémentation mais de demander conseil auprès d’un professionnel spécialisé dans la nutrition.

Conclusion

Un cancer radio induit est un cancer rare, grave et souvent mortel. La thérapie principale est la chirurgie quand c’est possible. Cependant, ces cancers sont détectés souvent trop tard et on ne connaît pas précisément le processus de leur développement même si on a réussi à mettre en évidence des mécanismes cellulaires tout à faits intéressants.

En attendant, toute radiothérapie non nécessaire devrait être évitée ou tout le moins pesée surtout en cas de cancer in situ, afin d’éviter de faire prendre un risque de surtraitement avec les conséquences certes rares mais extrêmement dangereuses du cancer secondaire radio-induit, d’autant qu’il n’existe à ce jour aucun moyen de détection précoce .

En attendant, et par principe de prudence, il est utile de demander un test prédictif de radiosusceptibilité sur lequel deux articles ont été écrits sur le site de Cancer Rose :


Test prédictif des réactions à la radiothérapie : des femmes en grand danger

Radiotoxicité et dépistage de cancer du sein : prudence, prudence, prudence…

Bibliographie complémentaire utilisée


Angiosarcoma associated with radiation therapy after treatment of breast cancer. Retrospective study on ten years, Verdin V et al, Cancer Radiother. 2021 Apr;25(2):114-118.  

Radiation-induced sarcomas after breast cancer:experience of Institute Curie and review of literature, KIROVA Y. et al., Cancer/Radiothérapie 10 (2006) 83–90

Un peu de vocabulaire ….

Autophagie : mécanisme par lequel les organites indésirables ou endommagés sont collectés et transportés pour être dégradés. Ce processus permet le recyclage des protéines et il est indispensable à l’homéostasie de la cellule. Ce processus naturel dysfonctionne dans les cellules cancéreuses

Déletion : Perte d'un fragment d'A.D.N. par un chromosome.

Homesotasie : processus de maintien de l'équilibre du milieu intérieur (cellules, organismes), quelles que soient les contraintes externes. Ainsi les cellules et les organismes maintiennent la concentration en glucose, sodium ou potassium dans une fourchette étroite.

Hypoxie : manque d’oxygène au niveau des cellules et des tissus de l’organisme

Mutation : modification rare, accidentelle ou provoquée, de l'information génétique (séquence d' ADN ou d' ARN) dans le génome (agents chimiques, rayonnements, virus….)

Références


[1] Certains sarcomes sont spécifiques comme les angiosarcomes, ostéosarcomes, fibrosarcomes, myosarcomes….L’angiosarcome est un sarcome des tissus mous. Cancer très rare, il prend naissance dans une artère. Il se caractérise par la prolifération de cellules anormales au niveau de l’endothélium vasculaire. Il peut se localiser au niveau des veines, d’une artère, mais se trouve généralement sous la surface de la peau et dans les ganglions lymphatiques. Ce type de cancer peut être dû à une exposition à des produits toxiques tels que le thorium, l’arsenic, les pesticides et le chlorure de vinyle ou à des irradiations antérieures (radiothérapie pour un autre cancer…)..

[2] Behjati, S., Gundem, G., Wedge, D. et al. Mutational signatures of ionizing radiation in second malignancies. Nat Commun 7, 12605 (2016).

[3] Les espèces réactives de l’oxygène ERO (anion superoxyde, H2O2,…)  souvent en synergie avec les espèces réactives de l’azote ERA (peroxynitrile..) produits par les cellules attaquent les composants essentiels de la cellules (lipides, protéines, ADN, acides aminées..)

D’origine exogène (UV solaire, RI) mais aussi endogène (métabolites de l’azote dans les réactions immunitaires pour tuer les microorganismes)

[4] Y. Li, K. Hu, Y. Yu, S.A. Rotenberg, C. Amatore, M.V. Mirkin., Direct Electrochemical Measurements of Reactive Oxygen and Nitrogen Species in Nontransformed and Metastatic Human Breast Cells, J. Am. Chem. Soc. 139, 2017, 13055-13062,& address correction in J. Am. Chem. Soc. 140, 2018, 3170−3170.

[5] https://fr.wikipedia.org/wiki/Flavono%C3%AFde

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