Présentés comme des avancées majeures dans les thérapies anticancéreuses, les inhibiteurs de kinases suscitent de vives interrogations et pourraient cacher une réalité très trouble : efficacité surestimée, effets secondaires graves sous estimés, essais cliniques contestables : derrière le récit triomphant de l’innovation, des zones d’ombre, des dérives et des désillusions pour les femmes enrôlées dans ces essais. Enquête ci-dessous sur ces traitements « stars » qui, d’une promesse médicale, font basculer l’histoire en scandale médical.
Ci-dessous vous avez trois liens cliquables : le premier article concerne le fait le plus récent du mois d’avril 2026, la suspension de l’essai clinique Calhys.
Le dernier lien (l’article sur le scandale des inhibiteurs de kinases) explique les tenants et les aboutissants de ces thérapeutiques pour une compréhension de l’ensemble du problème.
L’article au milieu parle de l’alerte donnée par une association d’usagers et par la Haute Autorité de Santé, et raconte le combat pour faire cesser ces essais cliniques alors même que la dangerosité des produits est pourtant bien connue.
Pour écrire et solliciter des informations/
Suspension de l’essai clinique CALHYS
Alerte d’une association et avis de la Haute Autorité de Santé sur l’utilisation des inhibiteurs de kinases.
L’article sur le scandale des inhibiteurs de kinases
SUSPENSION DE L’ESSAI CALHYS PORTANT SUR LE RIBOCICLIB, UN INHIBITEUR DE KINASES : derrière la suspension pour nitrosamines, des zones d’ombre dans le suivi des essais cliniques des cancers du sein non métastatiques
Par Cancer Rose et Dr Cohen, 15 avril 2026
Un signal sanitaire majeur… puis un silence
Selon un document interne hospitalier daté du 5 juin 2024 consulté par nos soins, l’essai CALHYS, évaluant le ribociclib en association à l’hormonothérapie et à une radiothérapie hypofractionnée chez des patientes âgées atteintes de cancer du sein RH+ HER2-, est mentionné comme « suspendu ». Cette information s’inscrit dans un contexte scientifique où l’association d’inhibiteurs de CDK4/6, tels que le ribociclib, à la radiothérapie fait l’objet de discussions quant à sa tolérance en cancer métastatique. En effet, plusieurs observations cliniques ont rapporté des toxicités potentiellement majorées (notamment cardiovasculaires[i], hépatiques, hématologiques, digestives, cutanées, etc), en particulier chez des patientes fragiles ou âgées. (Lire l’article complet sur les inhibiteurs de kinases)
À l’été 2024, plusieurs essais cliniques impliquant le ribociclib — un traitement clé du cancer du sein métastatique — sont ainsi brutalement stoppés. En cause officielle : la présence d’impuretés de type nitrosamines, connues pour leur potentiel mutagène. Paradoxalement, cet arrêt ne concerne que les essais en cancer du sein précoce, où une controverse existe entre autres du fait de biais géographiques majeurs[ii].
(Un biais géographique dans les essais cliniques désigne le fait que les résultats d’une étude peuvent être influencés par le lieu où elle est menée, ce qui limite leur validité pour d’autres populations ou régions.)
La décision est officielle. En France, l’ANSM annonce la suspension des inclusions dans certains essais, après une alerte initiale de la FDA, mais sans parler de Calhys.
https://ansm.sante.fr/actualites/decision-de-suspension-partielle-et-de-modification-des-modalites-de-realisation-dun-essai-clinique-de-medicament-a-usage-humain
Les autorités évoquent un dépassement des seuils acceptables de nitrosamines qui exposent à un risque de cancérogénicité à long terme.
Les nitrosamines sont des impuretés potentiellement cancérigènes dont l’effet mutagène est confirmé chez l’animal
Cette décision rare, incohérente (non suivie en Allemagne notamment) et lourde de conséquences marque un tournant dans le développement clinique du médicament. Voyons la chronologie des faits.
Des essais stoppés en plein développement
Avant 2024 :
Des essais sont en cours, avec un signal majeur nié dans les essais Feline et Coraleen (voir la liste des différents essais), où le ribociclib déclenche plus de résistances acquises que le Letrozole seul (hormonothérapie dans le cancer du sein), ou que la chimiothérapie, et avec l’existence d’un signal de toxicité majorée dans l’essai AdaptCycle en 2023 (documents plus bas : questionnaires)
Plusieurs essais évaluent le ribociclib dans le cancer du sein précoce, en situation adjuvante (thérapie administrée après la chirurgie primaire), néoadjuvante (thérapie donnée avant la chirurgie primaire), et en remplacement de la chimiothérapie standard, alors que la situation néoadjuvante et le remplacement de la chimiothérapie standard représentent des indications nouvelles, hors AMM (hors autorisation de mise sur le marché).
Ces indications nouvelles sont portées par Novartis en phase 2 (phase de test d’efficacité du médicament, dans les essais AdaptCycle, Ribolaris, avec, de plus, environ 60% de patientes sans aucune atteinte ganglionnaire initiale ( ce traitement est indiqué lorsqu’il y a un haut risque de rechute, donc avec des ganglions ou alors une tumeur sans ganglion mais de haut grade et avec haut risque d’après signature génomique) et privées des tests génomiques recommandés par la HAS, comme dans Calhys, Neoletrib, etc).
Et également en phase 3 ( phase de comparaison du nouveau médicament à un traitement standard, dans l’essai NoLEETa), en dehors de toute discussion et de toute revue réglementaire de ce plan de développement clinique par l’EMA (Agence Européenne du Médicament) :
- inclusion active de patientes
- suivi long (jusqu’à 5 ans ou plus)
- objectifs de survie sans récidive et de survie globale
Aucun signal de sécurité majeur n’est alors communiqué publiquement, alors que les signaux accablants et rédhibitoires s’accumulent, dans les essais ci-dessus, et dans Natalee : avec 20 morts dans le groupe traité versus 9 morts dans le groupe témoin[iii], ce signal met Novartis sens-dessus-dessous et implique obligatoirement la recherche d’un pattern géographique (c’est à dire la recherche d’un schéma géographique identifiable dans les données selon la localisation, qui aide à repérer si les données d’un essai clinique varient selon les régions… et potentiellement pourquoi.)
Il apparaît effectivement dans le dossier sur l’Europe (cf graphes ci-dessous en iDFS (survie sans récidive)), puis il est ensuite dissimulé via un changement dans le plan d’analyses, où l’Europe, la plus grosse région de l’essai, est ensuite regroupée avec d’autres régions, afin de masquer l’effet délétère du Ribociclib sur la survie globale, notamment durant les premières années d’exposition.
(L’agrégation avec d’autres régions peut masquer l’effet pattern en diluant les signaux, brouillant la lecture des données d’alerte et posant un problème d’intégrité scientifique.)
Mars–juillet 2024 : alerte internationale et suspension
Un tournant intervient au printemps 2024.
https://ansm.sante.fr/actualites/decision-de-suspension-partielle-et-de-modification-des-modalites-de-realisation-dun-essai-clinique-de-medicament-a-usage-humain
La FDA (Food and Drug Administration, (institution américaine chargée de la surveillance des denrées alimentaires et des médicaments) suspend certaines inclusions aux États-Unis et l’alerte est relayée en Europe. En France sort une décision officielle de la ANSM (PDF 2024) qui aboutit à une suspension partielle des essais, un arrêt des nouvelles inclusions, une modification des modalités de traitement. Le motif principal invoqué est la présence de nitrosamines au-delà des seuils acceptables avec effet mutagène démontré chez l’animal.
Ceci s’explique par le fait que les patientes qui ont un cancer du sein ont un risque accru d’autres cancers, et l’effet de trois ans de Ribociclib sur d’autres cancers n’est pas connu, a priori délétère. L’ANSM précise que certains lots dépassent les limites réglementaires et que les inclusions doivent être suspendues immédiatement, mais, de manière paradoxale, autorise la poursuite de l’exposition chez les femmes déjà exposées, malgré le veto du comité de pilotage.
Avant cette alerte, plusieurs essais évaluaient le ribociclib dans des formes précoces de cancer du sein, avec des suivis prévus sur plusieurs années.
Sur ClinicalTrials.gov, ces études apparaissent alors comme actives, avec des inclusions en cours et des objectifs de long terme. Exemple d’essai, Calhys : https://clinicaltrials.gov/study/NCT05664893
L’arrêt des inclusions en 2024 intervient donc en plein déroulement, exposant des patientes déjà engagées dans ces protocoles.
Une reprise possible… mais peu documentée
Les autorités sanitaires encadrent rapidement une reprise conditionnelle à l’utilisation de nouveaux lots conformes, à la modification des protocoles et à l’information et le re-consentement des patientes. En théorie, les essais peuvent reprendre, mais dans les faits, la situation devient plus difficile à suivre.
2025 : dernière trace publique, puis trou noir
Sur ClinicalTrials.gov, certaines études sont toujours visibles en 2025. Pour l’essai NCT05664893, l’essai Calhys, la dernière mise à jour accessible remonte à mars 2025. Puis plus rien. On ne retrouve aucune publication détaillée ni sur une reprise effective des inclusions, ni sur d’éventuelles modifications substantielles, ni sur un arrêt anticipé. Ceci constitue un silence inhabituel pour des essais de cette envergure et de cette dangerosité (phase 1/2), une zone grise informationnelle.
2025–2026 : divergence entre hypothèses et données publiques
Aucune source publique accessible ne permet de confirmer une reprise officielle des inclusions en 2025, mais l’arrêt de l’essai apparaît en 2026 sans aucune mention des traitements de secours proposés aux victimes du fait d’un changement de statut frauduleux de l’essai en “withdrawn” (cela signifie « retiré » et implique des solutions de protection et de prise en charge pour les victimes qui ont été incluses dans l’essai ; nous expliquons un peu plus loin pourquoi c’est frauduleux).
Aucune source ne permet donc d’avoir accès au nombre de victimes. La seule source disponible, c’est l’appel aux dons du centre Lacassagne (institut de cancérologie de Nice où est mené l’essai), qui prétend encore à ce jour que grâce aux 500 KE collectés auprès du grand public, l’essai a bien pu démarrer, de manière effective, et que le médicament est toujours en cours d’évaluation dans cet essai. Il est d’ailleurs étonnant que Lacassagne réclame autant de donations au grand public sur un si petit essai, alors qu’ils ont obtenu par ailleurs un financement PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) sur l’essai[i] (cf plan de recherche 2024, qui indique également que l’essai a été suspendu en juin 2024).
Selon les règles de ClinicalTrials.gov , “Withdrawn” signifie un essai arrêté avant inclusion de patientes : ce statut est incohérent du fait que des patientes ont déjà été incluses, à partir du 26 juin 2023, date « actuelle » de la première patiente codée à la fois dans clinicaltrials.gov et sur le site officiel européen, euclinicaltrials.
https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2022-501527-24-00
Le statut attendu en cas d’arrêt est donc plutôt en “Terminated” (arrêt prématuré), avec affichage du nombre de victimes et des explications sur les raisons de safety (tests de sécurité en phase 1/2), avec la position du comité de pilotage sur le plan de secours des victimes de l’essai.
Des registres européens fragmentés
Côté européen, la situation n’est guère plus lisible. Avec la transition vers le système CTIS (Clinical Trial Information System) les essais doivent être migrés ou mis à jour. Dans le registre européen https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=ribociclib, on observe un paysage fragmenté : certains essais toujours “en cours », d’autres “terminés prématurément”, sans correspondance évidente avec les registres américains.
On observe donc une absence de correspondance claire entre certains essais US et UE, et on bute sur une difficulté pour tracer un essai unique entre registres, de plus, il est impossible, pour certains protocoles, de retracer un statut cohérent entre les bases, notamment quand Unicancer a recodé l’essai NoLEETa en « not yet recruiting » malgré une première patiente le 19 décembre 2025 — cela a généré un bug.
Un statut frauduleux très inquiétant : “withdrawn”
Des informations confirmées publiquement évoquent un changement de statut en “withdrawn” sur ClinicalTrials.gov le 15 avril 2026.
Cela pose un problème majeur. Sur ClinicalTrials.gov, “withdrawn” signifie en effet qu’il s’agit d’un essai arrêté avant toute inclusion de participants. Or, dans le cas présent, des patientes ont été incluses, et des traitements ont été administrés. Comme dit plus haut, le statut attendu serait “terminated”. Il s’agit d’une fraude extrêmement grave, visant possiblement à dissimuler les effets délétères attendus, sans doute mortels, de cet essai sur les patientes victimes de l’essai. C’est vraiment une fraude : les investigateurs de l’essai ont codé la première patiente enrôlée le 26 juin 2023, sur les deux registres, américain et européen, en date « actual », et cela est également confirmé via les deux documents de l’Institut Lacassagne : le site où ils font l’appel aux dons, et le document interne de juin 2024 où ils écrivent que l’essai est suspendu, tout en classant l’essai parmi les essais en cours. Il n’y a donc aucun doute possible sur le fait que des patientes ont été incluses depuis juin 2023.
La transparence en question
Les registres d’essais cliniques sont censés garantir :
- la transparence
- la traçabilité
- l’accès à l’information pour les patients, les chercheurs, et le grand public qui a financé cet essai via de grosses donations
Mais dans ce cas précis, la chronologie reste incomplète, entre la suspension officielle de 2024 et l’absence de mise à jour claire après 2025, une partie de l’histoire échappe au regard public.
Analyse critique
En raison d’un risque mutagène on a donc à faire à un signal majeur en pharmacovigilance, géré correctement en phase initiale. Le problème principal réside dans le manque de transparence post-février 2025. Plusieurs anomalies potentielles s’imposent : absence de mise à jour publique récente, difficulté à suivre l’état réel de certains essais, incohérence entre registres (US vs UE). Ce qui reste flou c’est la reprise effective des inclusions, puis l’arrêt en 2026 et le changement de statut en “withdrawn” (retrait).
L’essai Calhys pose plusieurs problèmes de sécurité et d’éthique majeurs, par design :
1/ Sur quels critères est-ce que les anesthésistes et les chirurgiens ont décidé qu’une patiente n’était pas opérable ? Sur quels critères est-ce que les oncologues ont décidé qu’une patiente n’était pas éligible aux Taxanes seules (chimiothérapie standard des personnes âgées) ? Est-ce sur la base des tests génomiques recommandés par la HAS, ou sur la base du statut ECOG (échelle d’aptitudes du patient) ?
D’une part, si la patiente n’est pas opérable du fait de la taille de la tumeur, il faut l’informer que l’ajout du Ribociclib au Létrozole en néoadjuvant aboutit à faire grossir la tumeur davantage que le Létrozole seul, de manière significative dans l’essai Feline.
Au lieu de cela, Lacassagne prétend sur son site, dans l’appel aux dons dans le cadre de la promotion du Ribociclib, que « L’ajout du Ribociclib avec l’hormonothérapie a montré une efficacité accrue mais n’a jamais été étudiée en association avec la radiothérapie hypofractionnée ».
Selon la lanceuse d’alerte, Madame Cohen (voir l’article complet sur les inhibiteurs de kinases) il s’agit de contrevérités véhiculées activement par Novartis, alors que les promoteurs étaient parfaitement au courant de l’échec de l’essai néoadjuvant Feline (même indication que Calhys), au moins depuis Août 2023 « via mes nombreuses alertes auprès du président de l’UCBG (groupe Unicancer), pour cet essai Calhys mené par l’antenne niçoise de l’UCBG (cf document « questionnaire » plus bas) », s’exprime la lanceuse d’alerte).
D’autre part, si la patiente n’est pas assez en forme pour supporter l’anesthésie ou les Taxanes (chimiothérapie), il faut l’informer que le Ribociclib seul, sans même parler de la radiothérapie, est beaucoup plus toxique, de manière significative, que la combinaison des Taxanes et des anthracyclines (médicaments anti-cancéreux), et cela après seulement six mois d’exposition, selon les données d’AdaptCycle dont Novartis a connaissance dès 2023.
L’exposition néoadjuvante tend ainsi à rendre la chirurgie doublement plus compliquée dans cette population âgée, via l’augmentation de la taille de la tumeur, et via l’aggravation de l’état général de la patiente, sans que celle-ci ne soit informée de cette quadruple perte de chances : privation de Taxanes, privation de chirurgie, et exposition à un traitement plus toxique, et qui tend à faire grossir les tumeurs.
2/ Le calcul de puissance statistique du protocole prétend qu’il est attendu 10% de progressions durant les deux premières années dans cette population, sans fournir aucune référence. Dans une population similaire, dans Ribolaris, le bras témoin externe issu de l’étude Mindact annonce des progressions à environ 5% en 5 ans. Il convient d’expliquer sur quelles bases les statisticiens de Novartis ont validé ce calcul de puissance effectué sous la houlette du président de l’UCBG.
3/ Comité de pilotage :
Dans Ribolaris, Novartis fait partie du comité de pilotage mais son équipe de Pharmaco-Vigilance n’est pas représentée, alors qu’il s’agit d’une très grosse étude de safety (étude de sécurité et observation des effets secondaires en phase 2) avec un signal majeur qui détermine le critère d’arrêt.
Dans le comité de pilotage de Calhys, quelle est la représentation de Novartis, et de la Pharmaco-Vigilance (PV) de Novartis ?
La PV doit avoir accès aux données de sécurité générées par cet essai de phase précoce, essai Calhys de phase 1 et 2, paradoxalement sur des patientes dont la grande majorité étaient appelées à guérir.
Et ces données doivent, comme pour le critère d’arrêt de Ribolaris (cf. questionnaire sur le ribociclib posté un peu plus bas dans ce texte), figurer dans le suivi des différents signaux de sécurité discutés avec les autorités européennes et la FDA, notamment, le signal lié à l’augmentation de la taille des tumeurs dans les essais Feline et Coraleen, et la manipulation du critère d’arrêt dans Ribolaris (cf. à nouveau le questionnaire sur le ribociclib).
Ainsi que le signal de mortalité excessive initialement rapporté dans Natalee, signal initial particulièrement alarmant, de 20 morts dans le groupe traité versus 9 dans le groupe témoin, qui s’est poursuivi en Europe par la suite (avec une forte hétérogénéité géographique qui apparait dans la survie sans récidive, cf graphes postés ci-dessous: le ribociclib ne fonctionne pas en Europe, sans doute du fait des biais de l’étude dans les autres pays).
Les deux comités de pilotage, celui de Calhys et celui de Ribolaris, doivent avoir accès aux autres études, pour le calcul des critères d’arrêt qui doit être harmonisé, comme demandé par l’ANSM dans Ribolaris, pour arrêter l’étude si certaines femmes voient leurs tumeurs grossir du fait du Ribociclib néoadjuvant, ce qui est vraiment une catastrophe pour ces femmes.
Le comité de pilotage de Calhys doit aussi être informé que le traitement de secours recommandé par les investigateurs de l’essai Coraleen pour les femmes rendues résistantes aux traitements endocriniens, à cause de l’exposition néoadjuvante prolongée au Ribociclib, c’est le Pembrolizumab (cf. poster référencé dans le document « questionnaire« ).
Selon les mots de la lanceuse d’alerte Dr Cohen : « L’une des premières victimes du critère d’arrêt manipulé de Ribolaris a effectivement bénéficié du Pembrolizumab en traitement de secours, du fait qu’elle a eu la bonne idée de quitter son centre investigateur (témoignage transmis à la commission de la transparence le 12 mars 2026), avant que le président de l’UCBG (Unicancer) n’interdise dans le protocole de ribolaris tout traitement de secours, pour pouvoir nier les progressions cliniques déclenchées délibérément dans cette réplication de FELINE. »
Qu’en est-il des victimes de Calhys ? Ont-elles eu accès au Pembrolizumab, ou en ont-elles été privées, comme la lanceuse d’alerte ?
Au total
Le scénario le plus probable concernant l’essai Calhys nous semble être celui d’une suspension en 2024 (confirmée), d’une tentative de reprise conditionnelle, de difficultés persistantes qui étaient attendues (qualité / sécurité) et de modifications substantielles non encore publiées (registre européen).
L’IGAS enquête sur ces essais cliniques depuis 2024, et la HAS vient de publier deux tribunes (dans Les Echos et dans Le Monde, et France Info), où elle dénonce des pressions inacceptables de la part de certains industriels sur des évaluations en cours actuellement — en oncologie notamment.
Conclusion
L’affaire des essais cliniques impliquant le ribociclib illustre la réactivité initiale des autorités face à un risque émergent, mais aussi malheureusement les limites de transparence des registres publics en temps réel. À ce jour, la suspension (partielle) de Calhys pour les nitrosamines est solidement documentée, mais l’évolution post-février 2025 reste partiellement opaque.
Ce second essai Cahys arrêté (après arrêt des inclusions de patientes dans NoLeeta), constitue une étape importante et fait suite aux signalements émis notamment par la Haute Autorité de santé et par l’association « Le Lien » (voir articles suivants) sur l’extrême toxicité de ces thérapeutiques (cardiaques en particulier) comparée à la chimiothérapie standard dans le traitement du cancer du sein non métastatique, l’absence de bénéfice démontré sur la survie globale durant les quatre ou cinq premières années, avec un impact délétère initialement (20 morts versus 9) et surtout en Europe (biais géographiques), le risque connu d’impasse thérapeutique en cas de récidive métastatique, de résistances acquises aux traitements et de sélection de clones tumoraux plus agressifs. (voir partie de l’article intitulée « Réaction de la Haute Autorité de Santé »).
Des interrogations persistent sur la poursuite d’autres essais impliquant le ribociclib, tels que Ribolaris, ainsi que sur l’harmonisation des décisions avec d’autres protocoles néoadjuvants ou de privation de chimiothérapie toujours en cours. La question de la mise en place de mesures de suivi renforcé pour les patientes ayant participé à ces essais est également soulevée, incluant notamment l’accès à des analyses biologiques approfondies comme le séquençage tumoral, le suivi par ADN tumoral circulant (ctDNA), et le suivi cardiovasculaire.
Dans ce contexte, les attentes des alerteurs de l’association Le Lien portent sur un renforcement de la transparence, une meilleure information des patientes, une vigilance renforcée, et une évaluation rigoureuse et continue du rapport bénéfice-risque des traitements étudiés.
Sources principales
- ANSM – Décision officielle (04/07/2024) PDF
- ANSM – Synthèse essai Ribolaris
- ClinicalTrials.gov – fiches essais (ex : NCT05664893)
- EU Clinical Trials Register
PDF ANSM
[i] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/17588359231205848
[ii] Akhade A, Van Wambeke S, Gyawali B. CDK 4/6 inhibitors for adjuvant therapy in early breast cancer-Do we have a clear winner? Ecancermedicalscience. 2022 Aug 30;16:ed124. doi: 10.3332/ecancer.2022.ed124.
[iii] Tannock IF, Khan QJ, Fojo T. Why We Do Not Recommend That Women With Breast Cancer Receive Adjuvant Treatment With a CDK4/6 Inhibitor. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2456-2460. doi: 10.1200/JCO-24-02683. Epub 2025 Apr 14.
[iv] https://www.leem.org/publication/les-qa-du-codeem-3-documents-pour-l-application-des-dispositions-deontologiques
Réaction de la Haute Autorité de Santé (HAS) à l’alerte donnée par l’association Le Lien, sur les inhibiteurs de kinases
11 mars 2026, par Carine Cohen, Dr C.Bour
Nous apprenons par la lanceuse d’alerte, Mme Carine Cohen, qu’après avoir annoncé le premier patient dans l’essai NoLEETa en décembre 2025 en visite à l’Institut Curie, les chercheurs de Novartis ont désormais codé l’étude Noleeta comme « non encore en train de recruiter ».
NoLEEta, rappelons-le, est un essai mondial de phase III de non-infériorité visant à démontrer que les patientes atteintes d’un cancer du sein ER+ HER2- de stade précoce à risque intermédiaire traitées par ribociclib pourraient être épargnées des effets secondaires de la chimiothérapie, avec des taux de survie similaires. / Unicancer
Or, en dépit d’un service médical rendu insuffisant, reconnu par la HAS (« le ribociclib n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein précoce » notamment parce que le ribociclib présente une toxicité supérieure à la chimiothérapie qu’il prétend remplacer« .), l’essai était en passe d’intégrer des patientes, alors que les femmes n’étaient pas informées des risques de toxicité potentiellement mortelle à court et à long terme, et n’obtenaient pas l’information complète des motifs précis qui avaient conduit au verdict de ‘Service Médical Rendu Insuffisant ‘ octroyé au ribociclib par la HAS, dans l’indication du cancer du sein non métastatique.
Actuellement donc, l’essai ne recrute pas.
L’ALERTE
L’association Le Lien a été auditionnée l’an dernier auprès de la HAS dans le cadre de l’alerte sur la communication abusive autour des évaluations d’une part du Kisqali (Ribociclib) et d’autre part du Verzenios (Abémaciclib), dont sont victimes les patientes en cancer du sein non métastatique.
Voici à présent la demande de Mme Cohen auprès de la HAS, dans le cadre des réévaluations en cours de ces deux produits dans cette population.
La démarche entreprise vise à informer les victimes du Ribociclib et de l’Abemaciclib exposées à ces produits en cancer du sein non métastatique, de manière non informée. Pour cela, Mme Cohen souhaite récupérer toutes les données cachées sur les conséquences délétères des usages non informés de ces produits, notamment en Europe, et que les victimes du Ribociclib aient accès, si elles le souhaitent, à des analyses supplémentaires, notamment, un séquençage génomique, et des analyses d’ADN circulant dans le sang (tous les 4 mois, pendant 10 ans).
Il s’agit de mettre en place « un cadre ou des outils de référence concernant les principes, le contenu et les modalités de communication de l’information des patientes atteintes d’un cancer du sein précoce » et qui sont victimes de ces abus, notamment dans le cadre des essais cliniques en cours. Ces outils d’aide à la prise de décision partagée, décision dynamique et non figée au cours des deux ou trois ans de traitement, doivent permettre aux femmes de « dispos[er] d’une information claire leur permettant de comprendre les différentes options en fonction de leur catégorie de cancer, de leur âge et de leurs préférences personnelles… ». De plus, il est indispensable d’informer immédiatement les patientes des risques mortels parfaitement connus de ces produits, surtout le Ribociclib.
Les demandes de Mme Cohen sur l’abémaciclib et le ribociclib sont synthétisées dans les deux PDF ci-joints, page 33 pour le document sur l’abémaciclib, et page 48 pour le document sur le ribociclib, afin d’obtenir les courbes de survie globale. Ces courbes sont indispensables, en Europe pour le Ribociclib, et en Europe et Amérique du Nord pour l’Abemaciclib, du fait que les données ont montré des problèmes d’efficacité plus importants dans ces pays, qui pourraient se traduire par davantage de morts dans le groupe traité. Par exemple, dans le graphe ci-dessous (sous les PDF) sur le Ribociclib[i], on voit que les femmes qui vivent en Europe répondent moins bien, mais ce graphe ne montre pas la survie globale, c’est-à-dire les personnes qui décèdent au cours du temps, dans le groupe traité par rapport au groupe non traité. Du fait d’un signal précoce de mortalité plus importante dans le groupe traité (20 morts versus 9 morts), et du fait du bras témoin sous-optimal dans certains pays où les patientes du groupe témoin ont été privées des traitements standard, ce qui a pour effet pour elles de mourir plus tôt, il est attendu que le Ribociclib tue plus de femmes dans le groupe traité en Europe, au moins en début d’essai. Ces données doivent être communiquées.
Questionnaires :
Tableaux sur la survie sans récidive (montrent un bénéfice global statistique du Ribociclib, mais ne prouvent pas de bénéfice absolu individuel ; qui est pour NATALEE de 3% à 3 ans, de 4-5% à 5 ans ==> Il faut traiter 25 patientes pour en aider 1 ==> la majorité des femmes n’en tirent pas de bénéfice absolu, par rapports à des effets secondaires, eux, qui sont majeurs (neutropénie, effets cardiaques).)
Il convient également de communiquer immédiatement sur le risque de décès avéré lié aux toxicités cardio-vasculaires du Ribociclib, y compris après la fin du traitement, et sur le risque de décès lié à la progression plus rapide des cancers autres que le sein, du fait du Ribociclib.
Pour la lanceuse d’alerte, « le caractère délétère du Ribociclib en adjuvant en Europe, et en néoadjuvant (FELINE), doit être communiqué aux patientes des essais Natalee, Calhys, Ribolaris et NoLEETa, en annonçant de plus, que le ribociclib vise à priver les patientes d’un accès futur au Giredestrant (nouveau traitement endocrinien qui pourrait devenir le nouveau strandard). Si Novartis et Lilly persistent à cacher ces données, dissimulées malgré mes demandes répétées, relayées par certains experts, cela confirmera que ces données sont accablantes. Il faut informer les victimes de la volonté de cacher les données (funestes), et cesser l’exposition au Ribociclib, immédiatement, avec un plan de secours. »
REPONSE DE LA HAS à la saisie effectuée l’an dernier, sur le même sujet :
Pour répondre à l’alerte lancée l’an dernier, le 4 mars 2026, la HAS publie un tableau synthétique des avis de la transparence concernant les traitements par inhibiteurs des protéines kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6, qui ont été évalués par la HAS dans le cadre du cancer du sein précoce (cf les tableaux 1 et 2 en bas de texte), afin que le public dispose d’une information agrégée sur les conclusions de ses évaluations.
« Les enjeux d’information du public qui ont été soulevés … sont susceptibles de relever également des missions d’autres institutions publiques, notamment de l’INCa et, pour ce qui est des personnes concernées par des essais cliniques, de l’ANSM. La HAS se rapproche dès lors de ces institutions pour partager les éléments de cette alerte. L’avis de la HAS est Favorable pour l’Abémaciclib avec toutefois une Service médical rendu modéré et Pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l’hormonothérapie standard seule.
Pour le Kisqali, l’avis rendu est Défavorable en raison d’un Service médical rendu insuffisant. »
Mme Cohen : « La HAS confirme également ce que nous avions constaté sur le terrain, à savoir que de nombreux oncologues prescrivent ces médicaments en dehors de leurs indications ou du champ du remboursement, tel que défini en France par la HAS (données de la CPAM). «
Conclusion
On constate une fois de plus qu’il a fallu l’intervention d’initiatives citoyennes déterminées afin de faire bouger les choses, et de faire interrompre le recrutement de personnes par un laboratoire pharmaceutique pour un des essais cliniques jugés dangereux, lequel laboratoire, en sus, négligeait l’information due aux patientes sur la dangerosité des produits auxquels elles allaient être exposées. Malheureusement, les autres essais sont encore en cours, et les femmes, encore non informées.
Le caractère délétère du Ribociclib en adjuvant en Europe, et en néoadjuvant (FELINE), doit être communiqué aux patientes des essais NATALEE, RIBOLARIS, CALHYS et NoLEETa.
Nous avons écrit à plusieurs laboratoires pharmaceutiques au mois de janvier pour demander un dialogue en compagnie de Mme Cohen sur ces essais cliniques posant des problèmes d’éthique et d’information des recrutées. Toutes nos missives sont restées lettre morte.
[i] https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fgruposdetrabajo.sefh.es%2Fgenesis%2Fgenesis%2FDocuments%2FGENESIS_SEFH%2FRIBOCICLIB_ADYUVANCIA_Informe_breve_Genesis_def_26_09_2025.docx&wdOrigin=BROWSELINK
LE SCANDALE DES INHIBITEURS DES KINASES, INNOVATION OU MISE EN DANGER DES PATIENTES ?
Par Cancer Rose, 12 janvier 2026
Depuis les années 90 dans le traitement du cancer du sein, les thérapeutiques ont beaucoup évolué. Notamment depuis 25 ans les traitements du cancer ont été bouleversés par des innovations comme les thérapies ciblées (action du médicament contre une caractéristique particulière de la cellule cancéreuse), l’immunothérapie (aussi une thérapie ciblée, comme les anticorps monoclonaux qui s’attaquent à une protéine spécifique de la cellule cancéreuse pour bloquer sa croissance), ou encore les cellules lymphocytaires génétiquement modifiées pour reconnaître la cellule malade et devenir des tueurs électifs dans l’organisme du patient.
Actuellement les inhibiteurs des kinases, et plus spécifiquement les CDK4/6 (cyclin-dependent kinases) sont de véritables blockbusters dans les thérapies anti-cancéreuses et se gagnent une place importante dans le marché des médicaments en oncologie.
(voir https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12967648/)
Ce sont de très bons médicaments dans le cancer du sein métastatique, mais pas du tout efficaces dans le cancer du sein non métastatique mais à haut risque de récidive tel que cela est défini dans deux essais cliniques (Natalee et MonarchE).
Le haut risque de rechute est défini, dans l’essai MonarchE par des patients ayant 4 ou plus de 4 ganglions lymphatiques axillaires positif du même côté, ou 1 à 3 ganglion(s) lymphatique(s) axillaire(s) du même côté avec au moins un des 2 critères suivants : grade histologique 3 ou avec une taille de la tumeur primaire ≥ 5 cm.
Dans Natalee le haut risque de récidive est défini par des patients avec stade anatomique du cancer de groupe IIB-III, ou stade anatomique de groupe IIA qui est soit :
o Avec atteinte ganglionnaire
ou sans atteinte ganglionnaire, avec :- Grade histologique 3, ou – Grade histologique 2, avec l’un des critères suivants : – Ki67 ≥ 20%- Haut risque d’après une signature génomique
(Les essais cliniques sont listés en fin d’article)
Une lanceuse d’alerte et un médecin ont édité une note (que vous trouverez, téléchargeable, en fin d’article) demandant un plan de sécurité immédiat sur cette classe médicamenteuse, dont nous relayons l’appel. Il s’agit de Carine Cohen, pharmaco-épidémiologiste s’exprimant en tant que patiente, et de Dr Jean-Pierre Thierry, médecin de santé publique.
Les inhibiteurs des kinases, mécanismes d’action
Comment ça marche ?
Pour simplifier, les kinases sont des enzymes qui ajoutent des phosphates à d’autres molécules dans une cellule. Ils déclenchent le transfert d’un groupe de phosphates d’une molécule donneuse, généralement l’ATP(adénosine triphosphate), à une molécule cible, souvent une protéine.
(L’adénosine triphosphate (ATP) est une molécule utilisée chez tous les organismes vivants pour fournir de l’énergie aux réactions métaboliques.)
Ces altérations provoquées (phosphorylation) dans les cellules cancéreuses agissent potentiellement sur la capacité des cellules malades à se diviser, à envahir les tissus et à former des métastases à distance.
On dispose essentiellement de deux molécules utilisées largement, le ribociclib (Kiskali) et l’abemaciclib (Vernezio). Ces molécules peuvent être utilisées en tant que traitement adjuvant (c’est à dire en complément des traitements habituels post-chirurgicaux comme la radiothérapie et de l’hormonothérapie), ou en tant que néo-adjuvant (c’est à dire avant le traitement principal, avant la chirurgie ou la radiothérapie), ceci principalement pour réduire la taille de la tumeur dans les cas de cancers agressifs de grande taille.
Voilà pour leur action.
Cependant, les deux auteurs de la note alertent sur plusieurs problèmes inhérents non seulement aux molécules elles-mêmes, mais aussi à la non-information des femmes ciblées par ces thérapeutiques sur les effets adverses, et en plus sur les biais méthodologiques qui grèvent les essais cliniques dans lesquels des femmes sont enrôlées, avec une fiche de consentement ne contenant pas de façon suffisamment claire les effets indésirables considérables auxquels elles s’exposent.
Ces biais, ces toxicités, et d’autres effets que nous allons détailler (impasse thérapeutique, résistances) sont déjà connus depuis 2022.
Les problèmes majeurs soulevés par la note d’alerte
1/ Des toxicités massives, incluant un certain nombre d’effets indésirables mortels non diagnostiqués, mal évalués au long terme, à savoir cardiovasculaires, hépatiques et hématologiques (neutropénies, c’est à dire baisse des globules blancs).
2/ Une résistance acquise aux traitements, en cas de récidive de la maladie, avec une progression plus rapide vers un cancer du sein de type triple négatif, beaucoup plus difficile à traiter et de mauvais pronostic.
3/ Aucune efficacité sur la survie globale (fausse efficacité), et peut-être même un impact négatif en raison de l’échappement au traitement et de la sélection de clones cellulaires résistants à la chimio-thérapie.(Nous y revenons plus bas)
4/ Pour l’abémaciclib, il existe peut-être une relation dose-effet inverse, ce qui signifie que le médicament peut fonctionner pendant les premières semaines avant l’apparition de la résistance acquise, ce dont les femmes ne sont pas alertées, pendant les deux ans de la durée du traitement, augmentant les risques mortels des effets indésirables.
5/Une controverse massive sur les essais cliniques dans lesquels sont incluses des patientes pour tester et comparer les options thérapeutiques, concernant le volet éthique de l’information donnée aux patientes, concernant la problématique des modalités d’inclusion de nouvelles patientes dans ces essais cliniques, et concernant l’honnêteté dans ce qui est promis aux malades, c’est à dire l’affichage d’un objectif de « désescalade thérapeutique » par remplacement des chimiothérapies qui seraient plus toxiques, ce qui est très contestable.
EN FRANCE, QUE DIT L’HAS (HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ) ?
Concernant le Ribociclib, L’avis de la HAS précise que « le ribociclib n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein précoce » notamment parce que le ribociclib présente une toxicité supérieure à la chimiothérapie qu’il prétend remplacer.
La note explique qu’en juillet 2025, pour le ribociclib (Kisqali®), la Haute Autorité de Santé française a rendu un avis défavorable au remboursement. La Commission de la Transparence, sur la base des données des essais cliniques, a donc jugé que le Service Médical Rendu par ce médicament était insuffisant (SMRi) et donc « n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique » du cancer du sein précoce compte tenu des éléments suivants :
o Quantité d’effet très modeste
o Biais méthodologiques majeurs créant une incertitude importante sur l’efficacité réelle
o Absence de données robustes sur la survie globale
o Profil de tolérance préoccupant avec un surcroît de toxicité inacceptable en adjuvant (plus toxique que les traitements standards et notamment la chimiothérapie). »
Concernant L’abemaciclib (Verzenios®), il a obtenu un avis favorable de la HAS. Selon la note des deux auteurs de la note d’alerte, » la HAS a estimé le 24 mai 2023 que l’abemaciclib rendait un service médical modéré (SMR) et n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu comparé au traitement standard actuel, l’hormonothérapie après traitement chirurgical, chimiothérapie et radiothérapie si besoin. »
Les effets indésirables graves décrits
A -toxicité cardio-vasculaire
En traitement adjuvant, les données de la FDA américaine (Food and Drug Administration) et l’EMA européenne (Agence Européenne des Médicaments) ont révélé une toxicité mortelle du ribociclib supérieureà la chimiothérapie standard, au moins du double. La toxicité est cardio-vasculaire essentiellement, comme par exemple un allongement de l’intervalle QT (anomalie qui augmente le risque de rythme cardiaque rapide comme la tachycardie ventriculaire).
Le risque de décès est augmenté de 4X.
Il faut savoir que les événements indésirables des médicaments sont classés en grades. Le grade 5 sont des événements indésirables mortels.
Or le rapport de l’EMA (Agence européenne des médicaments) attribue, dans l’essai clinique Natalee, 16 décès dus aux effets indésirables du ribociclib
Parmi les 16 morts de Natalee rapportés en 2023, 5 avaient déjà eu lieu après la fin de l’exposition au ribociclib. Ces évènements sont minimisés et leur causalité avec le traitement niée dans l’essai, comme le soulignent les deux auteurs, « cette discordance entre l’évaluation concordante des autorités réglementaires, notamment via la notice de la FDA, et la communication scientifique interpelle sur la transparence et l’éthique de l’information » dans l’essai Natalee.
https://case.edu/cancer/sites/default/files/2018-06/Adverse-Effects.pdf
Grades 1 (p. ex., événement mineur ne nécessitant aucune intervention médicale particulière; résultats de laboratoire asymptomatiques seulement; pertinence clinique marginale)
Grades 2 : modérés (p. ex., intervention minimale; intervention locale; intervention non invasive; transfusion; procédure radiologique interventionnelle élective; endoscopie ou opération thérapeutique).
Grades 3 sont des événements indésirables graves et indésirables (p. ex., symptômes importants nécessitant une hospitalisation ou une intervention invasive; transfusion; procédure radiologique interventionnelle élective; endoscopie thérapeutique ou opération).
Grades 4 sont des événements indésirables potentiellement mortels ou invalidants (par exemple, compliqué par des complications métaboliques ou cardiovasculaires aiguës menaçant le pronostic vital telles qu’une insuffisance circulatoire, une hémorragie, une septicémie ; conséquences physiologiques menaçant le pronostic vital ; besoin de soins intensifs ou d’une procédure invasive émergente ; procédure radiologique interventionnelle émergente, endoscopie thérapeutique ou opération).
Grades 5 sont des événements indésirables fatals entraînant la mort.
B-autres toxicités
La neutropénie (diminution des globules blancs) est significative, ainsi que la toxicité hépatique.
Les patientes allèguent aussi une fatigue significative, tous ces effets pouvant impacter l’observance thérapeutique. De plus, l’absence d’activité physique induite par cette fatigue excessive entraîne de facto un défaut d’activité physique, majorant la toxicité cardiaque des chimiothérapies standards prescrites concomitamment.
C-échappement tumoral
Qu’est-ce que c’est ?
Parfois on constate que tout d’un coup le traitement, que ce soit une chimiothérapie ou bien une thérapie ciblée, ne « marche » plus.
En cause, il y a plusieurs facteurs : la charge tumorale d’abord, c’est-à-dire le nombre de cellules cancéreuses. Plus leur nombre est important, plus le risque que l’une d’entre elles devienne résistante à un traitement est élevé.
Ensuite, une tumeur cancéreuse n’est pas un amas de cellules identiques. Elle est constituée d’une sorte de « mosaïque » de cellules aux caractéristiques moléculaires différentes, conférant à la tumeur une hétérogénéité intratumorale.
S’il y a une sous-population de cellules dans la tumeur présentant un gène de résistance à la chimiothérapie, ces cellules résistantes, lors de la mise en place de la chimiothérapie, vont être « sélectionnées » et vont avoir un avantage prépondérant aux autres.
Comme dans le monde animal, les organismes et les cellules les plus adaptés survivent, et donc seules ces cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie ou à la thérapie par les inhibiteurs des kinases vont perdurer après le traitement, et se multiplier.
Il s’agit du phénomène de résistance primaire.
D’autre part, le génome (ensemble des chromosomes et des gènes d’un individu) des cellules cancéreuses a le pouvoir de muter, et d’acquérir de nouvelles propriétés moléculaires. Le traitement lui-même peut ainsi provoquer l’apparition de caractéristiques favorisant la résistance des cellules cancéreuses. Ce n’est pas la séquence même des gènes des cellules cancéreuses qui est altérée, mais la façon dont ces gènes s’expriment.
Le phénomène d’échappement est bien connu en tant qu’effet indésirable de cette classe médicamenteuse et concerne les deux spécialités.
Dans le cadre du traitement néo-adjuvant, ce phénomène d’échappement pour le ribociclib concerne quand-même 66-73% des patientes traitées.
On ne peut donc plus parler de « désescalade thérapeutique » dans le traitement du cancer dit précoce si, d’une part, on constate une perte d’espérance de vie d’au moins 12 à 14 mois, correspondant au bénéfice de survie globale des CDK4/6 dans les cas de cancers métastatiques, si d’autre part on relève même des résistances croisées à plusieurs thérapeutiques ou bien encore si la sélection de clones cellulaires produit des métastases encore plus agressives et devenues triple négatives !
D-La survie globale et qualité de vie
Les différents essais ne montrent pas d’amélioration de la survie globale des inhibiteurs des kinases par rapport aux chimiothérapies, quand ces essais ne montrent pas en plus un effet négatif, pour certains, sur la survie.
La note de Carine Cohen et de Jean-Pierre Thierry relève même que sur les réseaux sociaux, notamment Facebook, « la communication institutionnelle évoque une »désescalade thérapeutique » et une amélioration de la « qualité de vie », en arguant d’une moindre toxicité par rapport à la chimiothérapie standard. Cette terminologie, disent les auteurs, est retrouvée dans la communication institutionnelle concernant une étude clinique (étude NoLEEta) qui est promue par l’UCBG (French Breast Cancer InterGroup Unicancer ). La chimiothérapie est ainsi présentée comme plus dangereuse que le ribociclib, alors que c’est carrément l’inverse, le taux de mortalité lié à la toxicité des inhibiteurs des kinases est supérieur, ainsi que le sont les taux d’hospitalisation et les données de toxicité hépatiques et hématologiques.
Tout cela en l’absence totale de démonstration d’une amélioration de la survie globale et de la qualité de vie. L’emploi de la terminologie « désescalade thérapeutique » apparaît dans ce contexte fallacieux.
Aucun bénéfice sur la survie globale n’est attendu durant au moins les 4 ou 5 premières années, qui sont importantes pour les patientes, étant donné une espérance de vie déjà compromise dans les formes les plus agressives.
E-l’information due aux femmes
La note souligne même à quel point la communication aux femmes est trompeuse et contraire aux principes éthiques d’information et de consentement éclairé, dans la mesure où les données de qualité de vie ne figurent pas dans la notice du ribociclib (Kisqali®).
La FDA a rappelé à l’ordre le laboratoire en 2024, interdisant de promouvoir directement le produit auprès des patientes en invoquant la « qualité de vie ».
F- Biais des essais cliniques
Dans certains essais cliniques internationaux (essais ManarchE et Natalee), les données de survie globale sont fortement biaisées dans le groupe témoin, c’est à dire le groupe de femmes qui sert de groupe comparateur par rapport au groupe « intervention », là où le produit est testé.
Alors que ces médicaments ont démontré leur efficacité dans l’indication métastatique du cancer du sein, certaines patientes attribuées au groupe témoin dans ces essais cliniques n’ont pas eu accès aux inhibiteurs des kinases lors de leurs récidives ou de l’apparition de métastases (elles avaient eu une hormonothérapie adjuvante seule). Il y a là une perte de chance pour ces femmes car cette privation de traitement accélère artificiellement la mortalité dans le groupe témoin, comparé aux pays où ces traitements sont disponibles, dont la France.
La note relève que « des centaines et potentiellement des milliers de patientes restent encore exposées dans des essais cliniques …. et en routine clinique y compris hors indication ou hors remboursement, alors que les essais cliniques sont à l’origine d’un débat scientifique contradictoire, et surtout, indépendamment de ce contexte particulier, sans que l’information adéquate sur les risques connus et les bénéfices hypothétiques attendus leur soient communiquée« .
Dans l’essai appelé Ribolaris, on expose toutes les patientes à 2,5 années de ribociclib en traitement adjuvant, y compris aux 60% de femmes reconnues comme devenues résistantes durant la phase néoadjuvante (« non-répondeuses »). Non seulement il y a addition des effets toxiques mais en plus il y a aggravation des résistances acquises, par sélection de clones tumoraux de plus en plus agressifs, comme expliqué plus haut. Dans cet essai Ribolaris, on étudie le Ribociclib en traitement néoadjuvant et adjuvant associé à une thérapie endocrinienne, pour le traitement du cancer du sein précoce à haut risque.
Le « test PAM50 », utilisé dans le cadre de l’essai, est un test génomique, ou test génétique de la cellule cancéreuse pour prédire l’efficacité des traitements. Il permet de classer les différents types de cancers et guide les décisions thérapeutiques. Or ce test n’a pas été validé par la HAS pour une utilisation au moment du diagnostic. La stratégie de l’essai avec utilisation du test impose du ribociclib et peut-être une chimiothérapie à des femmes qui pouvaient les éviter, et prive certaines d’une chimiothérapie dont elles pourraient bénéficier, par exemple en cas de progression ganglionnaire, cas où le PAM50 interdit la chimiothérapie.
Des femmes avec un sur-risque génétique, comme la mutation BRCA, sont privées du test BRCA afin de les inclure dans l’essai Ribolaris.
Les informations avant traitement données aux patientes sont lacunaires, ou ne sont pas au premier plan, notamment concernant l’aggravation des résistances et des progressions métastatiques pendant la phase néoadjuvante par l’ajout du ribociclib, ainsi que sur la toxicité beaucoup plus élevée du ribociclib par rapport à la chimiothérapie standard.
En somme, face aux biais méthodologiques accablants, au manque de transparence, d’éthique et d’information des patientes, de plus en plus d’experts internationaux indépendants s’opposent à l’utilisation systématique actuelle des CDK4/6 en traitement adjuvant ou néoadjuvant.
G-La non information
Lors du recrutement de patientes dans les essais cliniques encore en cours, les auteurs de la note alertent sur l’absence d’une information correcte sur :
– La toxicité comparée à la chimiothérapie standard dans le traitement du cancer du sein non métastatique
– L’absence de bénéfice démontré sur la survie globale durant les quatre ou cinq premières années
– Le risque connu d’impasse thérapeutique en cas de récidive métastatique
– Les alternatives thérapeutiques disponibles que les patientes pourraient préférer
– Les avis de la Haute Autorité de Santé à la suite de l’évaluation comparative avec les standards de soins, ainsi que sur l’utilisation des tests génomiques.
Il est pourtant impératif, souligne la note, que les femmes soient informées des risques de toxicité potentiellement mortelle à court et à long terme, et obtiennent l’information complète concernant des motifs précis du Service Médical Rendu Insuffisant octroyé au ribociclib par la HAS dans le cancer du sein non métastatique.
Combien de femmes concernées ?
Selon l’auteure principale de la note, Mme Carine Cohen, 85 françaises ont été intégrées dans l’essai Calhys, 1100 victimes potentielles recrutées dans l’essai Ribolaris dont environ la moitié en Espagne (difficile à chiffrer car on ignore si la décision de l’Agence Nationale française de Sécurité du Médicament (ANSM) de suspendre les inclusions des femmes dans l’essai, entre juillet 2024 et février 2025, a été suivie aussi en Espagne).
Il pourrait y avoir 3900 femmes concernées dans l’essai NoLEETa, dont une première victime recrutée à l’Institut Curie.
Difficile d’avoir des infos sur le nombre de victimes dans les autres pays où les essais ont été déployés.
Pour les autres pays, dans l’essai NoLEETa par exemple il y a l’Allemagne, la Hollande, l’Espagne, la Suisse, l’Italie, le Brésil et le Canada.
Selon la note des deux auteurs (page 1 et 2 ) « Les populations de patientes concernées en France dans cette indication (en traitement adjuvant, NDLR) sont importantes et permettent de prendre la mesure des enjeux :
L’indication du ribociclib concerne des cancers du sein à risque modéré représentant environ 30 à 43% des cancers du sein incidents (environ 14.000 patientes potentiellement éligibles par an).
L’indication de l’abemaciclib concerne potentiellement 14% à 18% des cancers du sein (environ 6000 patientes potentiellement éligibles par an).
Ces chiffres reflètent une éligibilité théorique basée sur les critères biologiques et cliniques généraux.
L’éligibilité réelle, après prise en compte des contre-indications, des comorbidités, et d’autres critères favorisant l’individualisation des stratégies thérapeutiques, devrait être substantiellement plus restreinte. Les populations réellement éligibles peuvent être estimées à environ 10 000 patientes/an pour le ribociclib et 4500 patientes/an pour l’abemaciclib. »
Dans le monde, environ 300 000 patientes pourraient être éligibles au ribociclib.
CONCLUSION
Des experts internationaux indépendants, de plus en plus nombreux, recommandent de ne pas utiliser les CDK4/6 dans le cancer du sein non métastatique, s’appuyant sur les constats suivants :
– Les mécanismes de résistance acquise et l’impasse thérapeutique qui en résulte
– L’échec confirmé du Palbociclib en adjuvant (il s’agit d’une troisième spécialité à côté du ribociclib et de l’abemociclib dont nous n’avons pas parlé, car son échec est confirmé par deux études.)
– Les conclusions négatives de l’utilisation de ces molécules en néoadjuvant à cause de l’échappement tumoral (dans deux autres études), et de la toxicité plus importante que la chimiothérapie standard.
– Les données de toxicité mortelle, notamment cardiovasculaire, toxicité commune à toute cette classe de médicaments.
Madame Carine Cohen et Dr Jean-Pierre Thierry demandent un moratoire permettant la suspension immédiate de l’exposition dans les études avec le ribociclib (RIBOLARIS, CALHYS et NoLEEta) ainsi que la réévaluation de toutes les patientes exposées ou actuellement sous traitement. Cette démarche nécessite une information systématique de toutes les patientes exposées aux inhibiteurs des CDK4/6 en adjuvant/néoadjuvant.
L’urgence de la situation, selon eux, impose une action immédiate des autorités sanitaires. « Sans changement majeur, des milliers de femmes resteront exposées à des traitements dont l’efficacité rapide en survie globale n’est pas prouvée, avec des toxicités mortelles et des résistances acquises documentées mais non communiquées, tout en leur donnant une fausse assurance de protection grâce à une proposition de ‘désescalade' ».
Il faut par ailleurs mettre en place une pharmacovigilance renforcée. « L’utilisation du ribociclib et des autres inhibiteurs de CDK4/6 en situation adjuvante et néoadjuvante doit faire l’objet d’une réévaluation au vu des dérives documentées non seulement dans les essais sur le ribociclib, mais dans les cas de prescription usuelle. »
Nous reproduisons ci-dessous la note émise par Carine Cohen, pharmaco-épidémiologiste s’exprimant en tant que patiente, et de Dr Jean-Pierre Thierry, médecin de santé publique., avec leur aimable autorisation.
(Et en dessous de celle-ci, pour ceux intéressés, vous trouverez la liste des essais cliniques dont il est question.)
Nous envisageons également d’écrire aux différents laboratoires sponsors des différents essais cliniques pour obtenir des réponses à divers questionnements.
Voici les différents essais cliniques cités dans l’article et dans la note :
Essai Natalee : Étude de phase III, multicentrique, randomisée, ouverte visant à évaluer l’efficacité et la tolérance du ribociclib avec une endocrinothérapie en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif / Novartis
Essai MonarchE : Etude de phase III randomisée, en ouvert, évaluant l’Abemaciclib en association à un traitement anti hormonal standard versus traitement anti hormonal de référence en situation adjuvante seul chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce à haut risque de récidive, avec atteinte ganglionnaire, HER2- et RH+ / Lilly
Étude Adaptcycle : étude de phase III consacrée à la question de savoir si une inhibition de CDK4/6 plus une hormonothérapie (ET) pouvaient remplacer la chimiothérapie dans le cancer du sein RH+/HER2- précoce à risque modéré à élevé. / Groupe d’étude ouest-allemand/Novartis/ Genomic Health
Essai Feline : étude de l’efficacité d’un traitement néoadjuvant par anti-aromatase (hormonothérapie) avec ou sans ribociclib pour les cancers du sein hormonodépendants / Novartis
Essai Ribolaris : Étude du RIBOCICLIB en néoadjuvant et adjuvant avec thérapie endocrinienne (ou hormonothérapie) pour le traitement du cancer du sein RE+/HER2- à haut risque /Novartis / Unicancer
Essai Calhys : Etude de phase I/II de sécurité et d’efficacité du Ribociclib en association à l’hormonothérapie et la radiothérapie hypofractionnée dans le cancer du sein, récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, chez des patientes âgées, nouvellement diagnostiquées, non immédiatement opérables. / Centre de lutte contre le cancer Antoine Lacassagne – CLCC Nice
Essai NoLEEta : essai mondial de phase 3 de non-infériorité visant à démontrer que les patientes atteints d’un cancer du sein précoce ER+ HER2- à risque intermédiaire traités par ribociclib pourraient être épargnées des effets secondaires de la chimiothérapie avec des résultats de survie similaires. / Unicancer
Essai CORALLEEN : étude multicentrique randomisée à deux bras menée chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primaire de type Luminal B HR+/HER2 négatif, pour explorer si l’association du ribociclib et du létrozole (hormonothérapie) offre un bénéfice clinique au moins comparable à celui de la chimiothérapie standard. / Groupe de recherche sur le cancer du sein SOLTI / Novartis
Essai Carabela : essai de phase II pour étudier l’efficacité, du point de vue de la maladie résiduelle et en fonction du niveau de la prolifération tumorale d’un traitement néoadjuvant combinant abémaciclib et létrozole (hormonothérapie) par rapport à une chimiothérapie.
Essai Lidera : étude de phase 3, randomisée, évaluant l’efficacité et l’innocuité du Giredestrant en adjuvant par rapport à une hormonothérapie adjuvante laissée au choix du médecin, chez des patientes ayant un cancer du sein précoce à récepteurs d’œstrogènes positifs et HER2 négatif. / Roche
Programme Señorita : Un parcours de soin créé à l’Oncopole de Toulouse pour les patientes ayant un cancer du sein non métastatique, éligibles à un inhibiteur de CDK4-6 associé à une hormonothérapie en adjuvant. Pour améliorer l’accompagnement des patientes pour une meilleure gestion des effets indésirables, une meilleure adhésion au traitement et une plus grande sécurité.
Pour les patientes, les journalistes et lectrices intéressés
Il est possible d’écrire pour demander au laboratoire Novartis pourquoi le Ribociclib a reçu un veto de la HAS, ou pour toute autre question concernant cette molécule et sur les essais cliniques, ici à vigilance.france@novartis.com ; ou à Madame le Dr Cohen ici : carine_sabas@yahoo.fr
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