Le surdiagnostic est sous-estimé dans les dépistages, une revue systématique

Synthèse et traduction par Cancer Rose, 2 avril 2023

Selon cette revue systématique les essais randomisés de dépistage du cancer sont rarement conçus pour estimer le surdiagnostic. De nombreux essais utilisés dans la conception des dépistages ont été biaisés vers une sous-estimation du degré de surdiagnostic.
Il s'agit de la première revue et de la première ré-analyse du surdiagnostic dans les essais de dépistage du cancer.
Plusieurs auteurs (danois, portugais, norvégiens) dont des chercheurs de la Collaboration Cochrane ont réalisé ce travail de synthèse.
Quantification of overdiagnosis in randomised trials of cancer screening: an overview and re-analysis of systematic reviews
Theis Voss, Mikela Krag, Frederik Martiny, Bruno Heleno, Karsten Juhl Jørgensen, John Brandt Brodersen 
https://doi.org/10.1016/j.canep.2023.102352

Le point fort de cet aperçu est qu'il a inclus des essais issus des revues systématiques Cochrane, reconnues pour leurs recherches exhaustives de la littérature et leur évaluation structurée du risque de biais, ainsi qu'une revue systématique de l'USPSTF* , dont les normes méthodologiques sont également élevées[54]. La stratégie de recherche est mise à jour et les auteurs ont vérifié la liste de référence des essais inclus, ce qui augmente les chances de présenter un aperçu complet et actualisé.
*Groupe de travail sur les services préventifs des États-Unis ; il s'agit d'un groupe indépendant d'experts en soins primaires et en prévention qui examine systématiquement les preuves d'efficacité et élabore des recommandations pour les services cliniques de prévention.

Le degré de surdiagnostic dans les essais courants de dépistage du cancer est incertain en raison d'une conception inadéquate des essais, d'une définition variable et des méthodes utilisées pour estimer le surdiagnostic.
Les auteurs ont cherché à quantifier le risque de surdiagnostic pour les programmes de dépistage du cancer les plus largement mis en œuvre et à évaluer les implications des problèmes de conception et des biais des essais utilisés pour divers dépistages sur les estimations du surdiagnostic, en effectuant une nouvelle analyse des revues systématiques sur le dépistage des cancers.
Des recherches ont été effectuées dans PubMed et dans la Cochrane Library depuis leur date de création jusqu'au 29 novembre 2021. Les auteurs ont évalué le risque de biais en utilisant l'outil « Cochrane Risk of Bias Tool »  de la Collaboration Cochrane.

Dix-neuf essais décrits dans trente articles ont été extraits pour examen, rapportant des résultats pour les types de dépistage suivants :
*mammographie pour le cancer du sein,
*radiographie du thorax ou tomodensitométrie à faibles doses pour le cancer du poumon,
*alpha-foetoprotéine et échographie pour le cancer du foie,
*toucher rectal, antigène prostatique spécifique et échographie transrectale pour le cancer de la prostate,
*test CA-125 et/ou échographie pour le cancer de l'ovaire.

Aucun essai sur le dépistage du mélanome n'était éligible.

L'ampleur du surdiagnostic variait de 17 % à 38 % dans les programmes de dépistage du cancer. En moyenne les auteurs ont constaté que :
-27 % des cancers du sein détectés par mammographie,
-31 % des cancers du poumon détectés par scanner faibles doses,
-27 % des cancers du foie détectés par dépistage
-38% des cancers prostatiques détectés par PSA et
-17 % des cancers de l'ovaire détectés par CA-125 avaient fait l'objet d'un surdiagnostic.

Les auteurs concluent qu'il existe un risque significatif de surdiagnostic dans les essais randomisés inclus sur le dépistage du cancer. Les essais n'étaient généralement pas conçus pour estimer le surdiagnostic et de nombreux essais présentaient un risque élevé de biais susceptibles d'orienter les estimations du surdiagnostic vers la valeur nulle.
En effet, l'ampleur réelle du surdiagnostic dû au dépistage du cancer est vraisemblablement sous-estimée.

Voici la traduction des majeures parties de l'article publié dans Cancer Epidemiology, avec les tableaux, suivie des commentaires Cancer Rose- (les figures additionnelles se trouvent en fin d'article).

1. Introduction

Le surdiagnostic du cancer est le diagnostic d'une pathologie néoplasique indolente qui n'évoluerait jamais au point de provoquer des symptômes et/ou la mort au cours de la vie d'un individu[1] et constitue le préjudice le plus grave du dépistage du cancer[2],[3],[4]
Si un cancer est détecté, les cliniciens ne peuvent pas savoir quelles sont les personnes surdiagnostiquées, car il est impossible de savoir comment le cancer aurait évolué en l'absence de dépistage. Par conséquent, tous les patients se voient proposer un traitement ou une surveillance de routine[5],[6]. Les personnes surdiagnostiquées sont donc inutilement diagnostiquées, puis surtraitées, ce qui leur porte préjudice.

C'est pour cette raison qu'il est essentiel de connaître l'ampleur du surdiagnostic dans le cadre du dépistage du cancer afin de pouvoir prendre des décisions éclairées en matière de dépistage, par exemple en ce qui concerne la participation individuelle ou la mise en place d'un programme de dépistage donné au niveau national, tel que le dépistage du cancer de la prostate[7],[8].

En théorie, la méthode la plus solide pour estimer le surdiagnostic consiste à utiliser des données provenant d'essais contrôlés randomisés avec un suivi à vie de tous les participants et sans contamination du groupe de contrôle ou du groupe d'intervention, c'est-à-dire sans dépistage des deux groupes d'essai pendant et après la fin de l'étude [5], [9]. [À la fin de la phase de dépistage actif, on s'attend à un excès de cancers dans la population dépistée, car le dépistage devrait avancer le moment du diagnostic (lead time)[5]. S'il n'y avait pas de surdiagnostic, cet excès de cancers devrait être compensé au fil du temps, car ils évolueraient tous vers un cancer qui serait détecté cliniquement après la phase de dépistage actif. Ainsi, un excès persistant dans l'incidence cumulée des cancers dans la population dépistée après une période de suivi suffisante pour tenir compte du délai d'anticipation constitue une preuve de haute qualité de surdiagnostic[5], [8], [10].

L'objectif de cette vue d'ensemble et de cette nouvelle analyse des revues systématiques des essais contrôlés randomisés sur le dépistage du cancer était d'évaluer l'étendue des limitations de la conception et des biais dans les essais contrôlés randomisés inclus pour quantifier le surdiagnostic et, si possible, d'estimer la probabilité que le cancer détecté par le dépistage ait été surdiagnostiqué pour les programmes de dépistage du cancer les plus répandus. De nombreux types de dépistage du cancer, si ce n'est tous, peuvent conduire à un surdiagnostic. À notre connaissance, nous sommes les premiers à compiler les données relatives au surdiagnostic dans le cadre du dépistage de différents cancers. Pour le présent document, nous avons choisi de nous concentrer sur les programmes de dépistage du cancer les plus répandus.

2. Méthodes utilisées

Cette vue d'ensemble et cette réanalyse des revues systématiques ont été réalisées sur la base d'un protocole publié avant la réalisation de la présente étude[11].

Critères d'éligibilité

Les revues systématiques d'essais randomisés étaient éligibles si elles :
1) étudiaient le dépistage visant à détecter le cancer plus tôt qu'il n'apparaîtrait cliniquement.
2) comparaient une intervention de dépistage du cancer à l'absence de dépistage.
3) rapportaient l'incidence du cancer chez les participants dépistés et non dépistés, ainsi que le nombre de cancers détectés par le dépistage.
4) ont été réalisées par la Collaboration Cochrane, c'est-à-dire des revues Cochrane, et n'ont inclus que des essais contrôlés randomisés. .....
.......

Stratégie de recherche

Nous avons effectué une recherche dans la Cochrane Library of Systematic Reviews (février 2016) en utilisant les termes de recherche "screening" et "cancer" dans le titre, le résumé ou les mots-clés.
........

Évaluation du risque de biais dans les essais inclus

Nous avons extrait les évaluations du risque de biais des revues systématiques Cochrane incluses. Nous avons utilisé le Cochrane Risk of Bias Tool version 1.0[14] qui comprend les six domaines suivants :
1. Biais de sélection : génération de séquences aléatoires et dissimulation de l'allocation
2. Biais de performance : aveuglement des participants et du personnel (non extrait)
3. Biais de détection : aveuglement de l'évaluation des résultats
4. Biais d'attrition : données incomplètes sur les résultats
5. Biais de déclaration : déclaration sélective des résultats
6. autres sources possibles de biais
............

Nous avons évalué deux autres biais susceptibles d'affecter l'estimation du surdiagnostic (tableau 1) :
1. La contamination du groupe de contrôle après la randomisation[15] La contamination a été définie comme le nombre déclaré de participants du groupe de contrôle qui ont été exposés à la même technologie de dépistage que le groupe dépisté. ......
2. Prise en compte inadéquate du délai (suivi post-intervention trop court ou dépistage proposé au groupe témoin à la fin de l'essai)
.....................

TABLEAU 1

Autres facteurs influençant les estimations du surdiagnostic.
1. Risque de cancer différent au départ entre les groupes d'intervention et les groupes témoins (équivalent au biais de sélection inclus dans l'outil Risk of Bias de Cochrane).
2. Le taux de participation aux cycles de dépistage. La participation n'a pas été considérée comme un biais dans le cadre de l'estimation du surdiagnostic, mais comme une composante du dépistage.
3. Nombre de cycles de dépistage et intervalle entre ces cycles.
4. Poursuite du dépistage, c'est-à-dire si les participants ont continué à bénéficier de la modalité de dépistage proposée de leur propre initiative après la fin du dépistage.
............

3. Les résultats

Sur les 19 essais examinés, le plus petit comptait 3206 participants (ITALUNG [22]), le plus grand 202 546 participants (UKCTOCS [23]) et la médiane des essais était de 26 602 participants (Stockholm [24]) (Tableau 2)

TABLEAU 2

........................
Estimations du surdiagnostic dans les études incluses

Pour tous les essais et tous les types de programmes de dépistage du cancer, les estimations du surdiagnostic variaient entre 6 et 67%
* Dans les essais de dépistage du cancer du sein par mammographie, les estimations variaient de 10 à 30 % .
* Dans le cas du cancer du poumon par scanner faibles doses, le surdiagnostic variait de 13 à 67 % .
* Dans le cas du cancer de la prostate, de 12 à 63 % .
* Dans le cas du cancer de l'ovaire par CA-125, de 6 à 42 %.
Seuls un essai sur le dépistage du cancer du foie et un essai sur le dépistage du cancer du poumon par radiographie du thorax ont été inclus et tous les deux ont montré que 27 % des cancers du poumon ou du foie détectés par le dépistage étaient surdiagnostiqués, respectivement (tableau 4 et figure 2 (à la fin de l'article)).
..........

TABLEAU 4

Dans notre méta-analyse primaire, nous avons estimé que 28 % (IC à 95 % : 4-52 %) des cancers du sein détectés par dépistage étaient surdiagnostiqués en utilisant les données de l'essai de Malmö sur le dépistage du cancer du sein.
Cet essai présentait un taux de surdiagnostic supérieur de trois points de pourcentage par rapport à la méta-analyse basée sur l'ensemble des essais inclus (tableau 4, figure 2, figure supplémentaire A1, voir fin d'article). [28], [29].
...........

Notre méta-analyse post hoc des essais les plus fiables, c'est-à-dire excluant les essais présentant un risque élevé de biais dans les domaines de la génération de séquences aléatoires, de la dissimulation de l'affectation, de la contamination ou du délai d'exécution, comprenait les données de 12 essais présentant des résultats pour six types de dépistage du cancer.
En moyenne, 27 % (IC à 95 % : 8-45 %) des cancers du sein détectés par mammographie et 30 % (IC à 95 % : 2-59 %) des cancers du poumon détectés par scanner faibles doses ont été surdiagnostiqués.
Pour les quatre autres types de dépistage, les résultats n'étaient pas significatifs. Nous avons estimé qu'en moyenne 27 % (IC 95 % -10 à 64 %) des cancers du poumon détectés par radiographie du thorax, 27 % (IC 95 % -4 % à 58 %) des cancers du foie détectés par dépistage et 17 % (IC 95 % -14 % à 48 %) des cancers de l'ovaire détectés par CA-125 sont surdiagnostiqués.
......

La méta-analyse de tous les essais inclus dans la synthèse, quel que soit le risque de biais, a montré qu'en moyenne, 25 % (IC 95 % 12-38 %) des cancers du sein détectés par mammographie, 27 % (IC 95 % -10 % à 64 %) des cancers du poumon détectés par radiographie du thorax, 29 % (IC 95 % 7-52 %) des cancers du poumon détectés par scanner faibles doses, 27 % (IC 95 % 4 % à 58 %) des cancers du foie détectés par échographie, 38 % (IC95% 14–62%) des cancers de la prostate détectés par PSA, 17 % (IC 95 % -14 % à 48 %) des cancers de l'ovaire détectés par CA-125 et 6 % (IC 95 % -27 % à 39 %) des cancers de l'ovaire détectés par échographie ont fait l'objet d'un surdiagnostic (Fig. 2, fin d'article).
............

4. Discussion

Principaux résultats


.....
Dans notre méta-analyse post-hoc des essais les plus fiables, c'est-à-dire, excluant les essais présentant un risque élevé de biais ......nous avons constaté que :
-27 % (IC à 95 % 8-45 %) des cancers du sein détectés par mammographie,
-31 % (IC à 95 % 2-59 %) des cancers du poumon détectés par scanner faibles doses,
- 27 % (IC à 95 % -4 % à 58 %) des cancers du foie détectés par dépistage et
-17 % (IC à 95 % -14 % à 48 %) des cancers de l'ovaire détectés par CA-125 avaient fait l'objet d'un surdiagnostic.

De nombreux essais risquaient d'être biaisés en raison d'une mauvaise randomisation, d'une contamination du groupe témoin ou d'une prise en compte inadéquate du délai d'attente, c'est-à-dire d'une durée de suivi insuffisante pour tenir compte des cancers à croissance lente. La confiance dans les estimations du surdiagnostic a encore diminué en raison de l'imprécision de l'estimation groupée et de l'incohérence (hétérogénéité) entre les essais (figure 2, tableau supplémentaire A1, fin d'article).
...............

Implications pour la pratique

Le surdiagnostic est l'inconvénient le plus grave du dépistage du cancer.
Pourtant, nous avons constaté que de nombreux essais de dépistage de divers types de cancer n'étaient pas conçus de manière adéquate pour en estimer l'ampleur.
De nombreux programmes de dépistage ont été mis en œuvre à la suite de résultats préliminaires bénéfiques. Cependant, les effets néfastes du dépistage, comme le surdiagnostic, prennent de nombreuses années avant d'être estimés de manière adéquate. Cet aperçu souligne la nécessité de poursuivre l'évaluation (par l'USPSTF, par exemple) des programmes de dépistage du cancer actuels et futurs, afin de prendre en compte les éventuels effets néfastes qui pourraient nécessiter des modifications, voire l'arrêt d'un programme de dépistage.

5. Conclusion

Les essais contrôlés randomisés constituent le modèle le plus fiable pour quantifier le surdiagnostic s'ils sont conçus à cet effet ; cependant, notre aperçu montre que la confiance dans les estimations du surdiagnostic dans les essais contrôlés randomisés de dépistage du cancer est modérée à très faible.
.................

Deux technologies de dépistage (le cancer du poumon par scanner faibles doses et le cancer du sein par mammographie) ont montré un surdiagnostic significatif de 30 % et 27 %, respectivement.

En outre, dans le cas du dépistage du cancer de la prostate par dosage du PSA, l'estimation suggère que 38 % des cancers de la prostate détectés par dépistage ont été surdiagnostiqués, même si les risques de biais sont élevés dans les essais cliniques randomisés inclus, ce qui favorise la sous-estimation.

Pour les programmes de dépistage du cancer de l'ovaire, nos meilleures estimations sont que 17 % des cancers de l'ovaire dépistés par le CA-125 et 6 % des cancers de l'ovaire dépistés par échographie transvaginale pourraient être surdiagnostiqués.

Figures additionnelles, cliquez pour agrandir :

Commentaires Cancer Rose

Trois problématiques doivent être soulevées :

-Tout d'abord l'information des femmes, les documents d'information de l'Institut National du Cancer restent insuffisants et défaillants dans l'exposition des données complètes, uniquement les fourchettes les plus basses sont exposées aux femmes et le surdiagnostic largement minimisé.
https://cancer-rose.fr/2022/10/15/le-nouveau-livret-de-linca/

-Les risques du dépistage du cancer du sein surpassent, lorsqu'on y additionne les fausses alertes, la morbidité et la mortalité secondaires aux surtraitements (hémopathies, cardiopathies et cancers secondaires aux traitements), les cancers radio-induits, l'hypothétique bénéfice de ce dépistage, les traitements étant reconnus pour être à l'origine de la relative baisse de mortalité depuis les années 90.
De ce fait il est scandaleux que la controverse scientifique sur ce dépistage figure, selon l'Institut National du Cancer français, dans les "fake-news".
https://cancer-rose.fr/2021/06/24/les-informations-independantes-en-sante-taxees-de-fake-news-cancer-rose-monte-au-creneau/

-Une étude sur un dépistage stratifié selon le risque est financée à hauteur de 12 millions d'euros qui sera incapable de chiffrer le surdiagnostic du dépistage du cancer du sein, donnant uniquement le choix aux femmes entre un dépistage (standard) et un autre dépistage (stratifié), partant du principe que le dépistage de ce cancer doit absolument être maintenu, et cela au mépris des demandes des citoyennes lors de la concertation citoyenne sur le dépistage du cancer du sein.
Pourtant la vraie question de base est bien : doit-on maintenir ces dépistages onéreux, dont la plupart sont des services de faible valeur à la population ?

Un autre dépistage n'a pas été abordé dans cette analyse car officiellement non existant, celui du cancer de la thyroïde énormément pratiqué par échographie cervicale systématique, en dépit d'un risque de surdiagnostic connu et affolant (jusqu'à 84% !!!) et dont essentiellement les femmes font les frais.
En dehors du coût sur le plan de la santé humaine, son coût économique en France a fait l'objet d'une étude parue dans 'Value in Health'.
En voici le résultat :
Entre 2011-2015, on estime que 33 911 femmes et 10 846 hommes en France ont été diagnostiqués porteurs d'un cancer de la thyroïde, avec un coût moyen par habitant de 6 248 €.
Parmi les personnes traitées, 8 114-14 925 femmes et 1 465-3 626 hommes l'ont été à la suite d'un surdiagnostic. Le coût total de la prise en charge des patients atteints d'un cancer de la thyroïde était de 203,5 millions d'euros (154,3 millions d'euros pour les femmes et 49,3 millions d'euros pour les hommes).

Le surdiagnostic représente non seulement un problème clinique pour la personne, et de santé publique pour la population non seulement française mais dans le monde occidental, mais il représente aussi un fardeau économique colossal.

Bibliographie de l'étude

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