Carcinome in situ, s’agit-il d’un cancer ?

22 octobre 2024

Nous restituons un article paru le 11 octobre, qui traite de l’initiative PRECISION- Cette initiative vise à faire une distinction entre les carcinomes in situ qui méritent d’être traités versus la très grande majorité de ces lésions qui, non détectées, n’impacteraient pas la vie des patientes, et ne mériteraient pas de traitement. Les « in situ » sont sur-détectés massivement depuis le dépistage mammographique de routine, apportant beaucoup de désagréments aux femmes, notamment des traitements inutiles.
Nous avons dédié un article court sur cette entité particulière de cancers du sein, pour laquelle plusieurs chercheurs souhaitent une autre dénomination que « cancer ». En effet, les « in situ » ne sont pas comptabilisés parmi les « vrais cancers » dans les estimations officielles de l’incidence des cancers (incidence = taux de nouveaux cas), mais, une fois découverts, sont néanmoins traités comme de réels cancers. Leur incidence augmente plus on dépiste, et ils alimentent grandement la masse des surdiagnostics, c’est à dire des lésions détectées inutilement.

Il faudrait donc trouver moyen, puisqu’on continue de dépister les femmes sans les informer de cet écueil du dépistage, de distinguer les in situ non agressifs (80% des in situ) qu’on peut simplement surveiller, voire ignorer, de ceux, bien moins fréquents, qui sont plus agressifs et pourraient évoluer, et qu’il faut donc opérer.

S’agit-il d’un cancer ? « PRECISION » dans la détermination du risque de cancer du sein

https://www.science.org/content/article/is-it-cancer-delivering-precision-determination-breast-cancer-risk – 11 OCT 2024

En 2009, une simple mammographie a changé la trajectoire de la vie de Donna Pinto. Bien que l’examen n’ait pas permis de diagnostiquer un cancer du sein, il a révélé une tumeur connue sous le nom de carcinome canalaire in situ (CCIS). Elle a dû faire face à un traitement épuisant. « Les options de traitement sont une mastectomie ou une mastectomie partielle avec sept semaines de radiothérapie », explique Donna Pinto, qui défend aujourd’hui les intérêts des patientes à San Diego, en Californie.

Bien que l’on parle parfois de cancer du sein de « stade 0 », la plupart du temps – jusqu’à 80 % des cas – ces petits amas de cellules anormales à l’intérieur des canaux mammaires n’évolueront jamais vers un état malin. Mais comme les cliniciens n’ont aucun moyen de distinguer ces proliférations de celles qui représentent une menace réelle, le protocole de traitement par défaut pour les femmes comme Donna Pinto consiste à traiter le carcinome in situ (CIS) comme un cancer en progression active. Cela a pour conséquence que de nombreuses femmes risquent de subir un surtraitement stressant qui ne leur apportera aucun bénéfice significatif en termes de santé.
« Je ne me sentais pas à l’aise avec le traitement de ces femmes. Mais la désescalade de la pratique médicale est une chose assez difficile à faire », déclare Jelle Wesseling, chef de l’équipe « PRECISION » et pathologiste à l’Institut Néerlandais du Cancer.

Développer de meilleurs systèmes de distinction entre les cancers mortels et non mortels a été l’un des premiers défis lancés par Cancer Grand Challenges, une initiative de recherche cofondée par Cancer Research UK[1] et le National Cancer Institute aux États-Unis, et soutenue par un réseau de partenaires. Le CIS correspondait parfaitement à ce défi, et l’équipe PRECISION s’est vu offrir la possibilité d’identifier ses causes sous-jacentes et de comprendre pourquoi certaines formes de CIS sont agressives alors que d’autres (la majorité NDLR) ne présentent aucune menace.
Le chef d’équipe Jelle Wesseling, pathologiste à l’Institut néerlandais du cancer, s’est demandé pendant toute sa carrière comment traiter les diagnostics de CIS.  « Je ne me sentais pas à l’aise avec le traitement de ces femmes », explique-t-il, soulignant que les coûts financiers, psychologiques et physiques d’opérations chirurgicales et de radiothérapies potentiellement inutiles peuvent être considérables. «Mais la désescalade de la pratique médicale est une chose assez difficile à faire. »

Pourvu d’environ 19 millions de dollars de financement provenant de Cancer Grand Challenges de Cancer Research UK et de la Société néerlandaise du cancer (KWF), l’équipe PRECISION a rassemblé une équipe internationale de chercheurs, de cliniciens et de défenseurs – y compris Donna Pinto. Depuis 2017, l’équipe a plongé en profondeur dans la biologie du CIS, travaillant à l’échelle des gènes et des biomolécules jusqu’aux défis du monde réel des personnes aux prises avec un diagnostic difficile. Et grâce à ces efforts incessants, Wesseling voit maintenant des opportunités de faire bouger le curseur de manière significative dans les soins du CIS.

Deep Learning

L’une des priorités de PRECISION était d’en savoir plus sur l’apparition du CIS et sur les processus cellulaires qui déterminent son évolution, car ces aspects étaient mal compris.

Les chercheurs ont remporté une grande victoire sur ce front – décrite dans un article de 2023 Cancer Cell [2]– en développant une vaste collection de plus de 100 modèles de xénogreffes dérivées de patientes, dans lesquels des cellules CIS de donneurs sont implantées chirurgicalement dans le tissu mammaire de souris. Cela permet aux chercheurs d’observer ces cellules en temps réel lorsqu’elles s’établissent dans leurs nouveaux hôtes, d’apprendre pourquoi certaines cellules prospèrent ou stagnent, et d’obtenir une vision dynamique de la progression du CIS qui serait autrement inaccessible chez l’homme.
« Fondamentalement, aux deux extrêmes, on observe deux modèles de croissance : ce que nous appelons la croissance de remplacement et la croissance expansive », explique Wesseling. Il est important de noter que ces comportements se sont révélés être des propriétés innées des cellules anormales elles-mêmes, de sorte que les cellules d’origine peuvent être cultivées à plusieurs reprises et utilisées pour produire continuellement de nouveaux modèles.
« Nous posions essentiellement la question suivante : quel est le CIS qu’il n’est pas nécessaire de traiter », explique Mme Sawyer. Idéalement, ce que nous voulons, c’est un très bon biomarqueur qui dirait : « En fait, votre risque de récidive est si faible que vous n’avez même pas besoin d’être opérée ». Elle oppose cette approche aux travaux antérieurs qui ont adopté l’approche opposée, en se demandant quelles sont les tumeurs qui représentent le danger le plus imminent – une approche qui ne réduira pas le risque de surtraitement.

Entre autres outils, l’équipe a utilisé l’ARN-seq[3] pour analyser l’expression génique à l’échelle du génome dans les échantillons de CIS. Cela leur a permis d’identifier des modèles permettant de distinguer les formes de CIS à faible risque de celles à haut risque, et selon Sawyer, ils ont commencé à utiliser cette méthode de dépistage avec d’autres cohortes. Mais il existe également des caractéristiques informatives du CIS qui attendent d’être découvertes dans les données fournies par la mammographie.

Les cliniciens ne savent peut-être pas comment les repérer, mais les puissantes capacités de reconnaissance des formes des algorithmes de Deep Learning peuvent faire des associations basées sur les caractéristiques subtiles de la forme et de l’organisation des excroissances CIS. Une première itération de cette approche basée sur l’intelligence artificielle pourrait discriminer les CIS à faible risque des CIS à haut risque avec une précision de 76 %, comme décrit dans un article de 2024 de Cancer Imaging[4].
M. Wesseling est encouragé par les progrès réalisés dans ce domaine et indique que des discussions sont en cours avec d’éventuels partenaires industriels qui pourraient aider à valider et à développer cet algorithme en vue de sa mise en œuvre dans le domaine clinique.

Tester la surveillance active

Les travaux de PRECISION bénéficient d’essais cliniques distincts menés parallèlement à leurs recherches sur la prévention du surtraitement du CIS.
COMET – un essai contrôlé randomisé qui a recruté 1 200 personnes ayant reçu un diagnostic de CIS – en est un exemple.
L’étude COMET compare le protocole traditionnel de traitement intégral du CIS à une approche moins agressive appelée « surveillance active ». Dans ce dernier cas, les cliniciens suivent de près l’évolution de la maladie, mais n’interviennent qu’en cas de signes de croissance et d’invasion malignes. L’objectif de COMET est de déterminer si la surveillance active peut améliorer la qualité de vie sans aggraver le risque de cancer.

Les défenseurs des patients ont joué un rôle essentiel dans ces essais, et Mme Pinto est étroitement associée à l’étude COMET. « Beaucoup de femmes préféraient la surveillance active, mais il faut accepter d’être randomisé », explique-t-elle. Cela signifie qu’elle a dû travailler avec les chercheurs pour développer des stratégies visant à communiquer aux participantes l’importance des essais contrôlés randomisés pour évaluer objectivement les interventions cliniques.

Cette préférence pour la surveillance active s’est également manifestée dans l’essai LORD basé aux Pays-Bas, où la lenteur du recrutement a contraint Wesseling et son équipe à modifier leur plan d’étude pour permettre le choix entre la surveillance active et le traitement conventionnel. À ce jour, Wesseling indique que 80 % des participants ont opté pour la première option après avoir pesé le pour et le contre.

La combinaison de bons biomarqueurs pronostiques et de bonnes stratégies de communication du risque pourrait fondamentalement changer la norme de soins pour le traitement du CIS, en favorisant la surveillance active dans de nombreux cas actuellement prévus pour la chirurgie – mais il y a encore d’importantes inconnues. Par exemple, une étude PRECISION de 2022 publiée dans Nature Genetics a analysé les excroissances récurrentes qui apparaissent après le traitement chirurgical du CIS et a déterminé si ces nouvelles excroissances étaient liées à la lésion CIS d’origine. « Environ 20 % des soi-disant récidives n’étaient en fait pas de vraies récidives », explique le Dr Sawyer. « Il s’agit en fait de nouvelles tumeurs primaires. »

Cela entraîne des complications en termes de suivi de la planification du traitement, mais pourrait également perturber les efforts de développement de biomarqueurs pronostiques si un nombre significatif de tumeurs apparaissant après la détection du CIS n’est pas directement lié au CIS. « Ils brouillent en quelque sorte les pistes », déclare M. Sawyer.
Il est important de noter que ces résultats établissent également que le CIS est plus largement un facteur de risque pour un cancer du sein ultérieur, même si la croissance du CIS n’est pas nécessairement un précurseur de tumeur en soi.

Malgré ces difficultés, les membres de l’équipe PRECISION sont enthousiastes quant aux progrès qu’ils ont réalisés en vue d’améliorer la prise en charge du CIS pour les générations futures atteintes de cette pathologie. Wesseling félicite Cancer Grand Challenges d’avoir rendu cela possible grâce à la flexibilité et à l’ampleur du financement de l’initiative, qui ont permis à l’équipe de réagir rapidement et d’apporter une expertise et des ressources supplémentaires à mesure que de nouvelles questions se posaient.

L’expérience de Mme Pinto avec l’équipe lui a donné l’espoir que les futurs diagnostics de CIS seront beaucoup moins perturbants et épuisants que sa propre expérience. « Pire que la chirurgie, c’est l’angoisse mentale », dit-elle. « Ce projet va vraiment épargner à beaucoup de femmes une terreur émotionnelle. »

Pour en savoir plus sur l’équipe PRECISION du Cancer Grand Challenges, consultez le site : https://www.cancergrandchallenges.org/precision-impact

CONCLUSION

Le séquençage ARN a permis d’identifier des modèles permettant de distinguer les formes de carcinomes in situ à faible risque de celles à haut risque, et les puissantes capacités de reconnaissance des formes des algorithmes de Deep Learning peuvent faire des associations basées sur les caractéristiques de forme et d’organisation des excroissances des carcinomes in situ. L’intelligence artificielle pourrait aider à discriminer les in situ à faible risque des in situ à haut risque avec une précision de 76 %,

Concomitamment, la surveillance active est explorée par des essais cliniques.

MAIS on le voit, il existe encore d’un côté comme de l’autre d’importantes inconnues. Environ 20 % des soi-disant récidives n’étaient en fait pas de vraies récidives, mais de nouvelles lésions, ce qui rend la détermination difficile entre lésions potentiellement récidivantes et d’autres à très faible risque.

Comme dit, il y a encore des inconnues mais aussi des espoirs de pouvoir trouver à terme, à la fin des essais cliniques, quels in situ méritent surveillance et quels in situ méritent un traitement d’emblée.


Références

[1] Le Cancer Research UK est un centre de recherche et une association caritative de lutte contre le cancer britannique.

[2] https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(23)00128-9.pdf

[3] Séquençage de l’ARN

[4] https://cancerimagingjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40644-024-00691-x

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