Mastectomie bilatérale prophylactique dans les mutations BRCA

Mastectomie bilatérale prophylactique, ou préventive, dans les mutations génétiques BRCA,
Par Cancer Rose, 21 janvier 2026

Qu’est-ce que la mutation BRCA ?

BRCA1 et BRCA2 sont des gènes réparateurs des ‘erreurs’ ou des cassures des brins qui constituent l’ADN, lesquels portent l’information génétique de la cellule. Ces deux gènes ont pour effet de réparer ou de supprimer une cellule qui dysfonctionne ou se multiplie de façon anarchique. Ce sont donc des suppresseurs de tumeurs qui agissent comme garants du génome.

Dans le cas de mutations délétères de BRCA1 ou BRCA2, ces gènes deviennent ainsi inefficaces dans la réparation des cassures de brins d’ADN. Les ‘erreurs’ de l’ADN cellulaire non réparées ont pour conséquence un risque accru de mutations dites germinales (= mutations transmissibles à la descendance).

Les mutations germinales de BRCA – impliquées dans la réparation des cassures double brins de l’ADN – sont associées à un risque accru de plusieurs cancers dont les cancers du sein, de la prostate, de la vessie et du pancréas et de mélanome cutané. Chaque personne porteuse d’une prédisposition génétique ne développera pas obligatoirement le cancer correspondant mais son risque sera fortement augmenté par rapport à la population générale. Dans la population générale, on estime que près de 1 sur 300 et 1 sur 800 individus sont porteurs de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, respectivement. Le taux atteint 2 % dans la population juive ashkénaze.
https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2016/revue-medicale-suisse-519/mutations-de-brca1-2-d-angelina-jolie-a-la-therapie

Cependant, il est généralement admis que six étapes sont nécessaires pour développer un cancer métastatique. L’étape de la mauvaise réparation de l’ADN due à une mutation délétère sur le gène BRCA 1 ou BRCA 2 ne suffit pas à elle seule pour développer un cancer. Il est nécessaire également que les cellules mutées résistent à la mort cellulaire, deviennent « immortelles » , que la tumeur induise l’angiogenèse (production de nouveaux vaisseaux), active l’invasion d’autres tissus, reprogramme le métabolisme énergétique et déjoue la destruction immunitaire. Autant d’étapes qui peuvent expliquer que porter une mutation ne conduit pas nécessairement à un cancer durant l’existence mais en augmente le risque car l’étape initiale joue un rôle déclencheur dans le processus de la cancérisation.

Risques radiques, risque de cancer, survie, des controverses

Concernant le sein les patientes avec une mutation BRCA1 développent dans plus de deux tiers des cas des cancers hormonorésistants, appelés triple-négatifs, plus agressifs et plus difficiles à traiter. Par contre, lors de mutation BRCA2, le cancer est le plus souvent hormonosensible, comme cela se voit dans la population générale, permettant une endocrinothérapie (ou hormonothérapie).

Ces patientes porteuses de mutations sont fréquemment exposées aux rayonnements ionisants dans le cadre d’examens diagnostiques (mammographies, radiographies, scanners) et de traitements thérapeutiques lorsqu’on leur découvre une lésion du sein (radiothérapie). Or, les rayonnements ionisants peuvent provoquer eux-mêmes des cassures sur le double brin de l’ADN, qui sont normalement réparées par des mécanismes faisant intervenir BRCA1 et BRCA2. En cas de mutation de ces gènes, la réparation est moins efficace favorisant ainsi une potentielle cancérogenèse.

Les études analysant l’impact des doses diagnostiques de rayonnements ionisants chez les porteurs de mutations BRCA donnent des résultats contradictoires. Certaines ne montrent pas d’augmentation significative du risque de cancer, tandis que d’autres suggèrent un risque accru, surtout si l’exposition au rayonnement ionisant a eu lieu avant 30 ans et d’autant plus que les examens et les clichés sont répétés.

Pour la radiothérapie, notamment du cancer du sein et pour la majorité des études, on n’a pas démontré de manière claire et constante une augmentation significative du risque de second cancer radio-induit chez les porteuses de mutations BRCA, malgré une radio-susceptibilité des patientes plus élevée.
Les preuves restent contradictoires^[1] rendant difficile l’établissement de recommandations cliniques.

Un autre contradiction réside dans le fait que les porteuses de mutation BRCA sont certes plus enclines aux cancers notamment à l’âge jeune, mais que là aussi, selon les études, on ne retrouve pas de façon indubitable de différence significative dans la survie.^[2]
Les patientes atteintes d’un cancer du sein à début précoce, traitées et porteuses d’une mutation BRCA ont une survie similaire à celle des patientes non porteuses.

La mastectomie bilatérale préventive (ou prophylactique) a fait également l’objet de débats. Elle demeure une stratégie efficace de diminution du risque de cancer du sein, et diminue également le risque de cancer du sein controlatéral chez les patientes ayant un antécédent de cancer sur un sein.^[3] Elle permet d’éviter les traitements anticancéreux et de diminuer l’anxiété des femmes, mais le prix à payer est celui de séquelles physiques et psychiques parfois lourdes.

Mais si la mastectomie bilatérale prophylactique réduit l’incidence du cancer du sein chez les femmes porteuses des variants pathogènes BRCA, son association avec la mortalité reste incertaine.
En d’autres termes, si elle diminue le risque de cancer du sein, diminue-t-elle aussi le risque d’en mourir ?

Une étude tente d’apporter une réponse dans le JAMA Surgery.^[4]

Etude sur la mastectomie bilatérale prophylactique chez les porteuses de mutations BRCA

Il s’agit d’une revue systématique et méta-analyse de 6 études observationnelles, incluant 6135 femmes porteuses des variants BRCA1 et BRCA2 ; sont étudiées la mortalité globale et la mortalité spécifique par cancer du sein. L’intérêt d’étudier la mortalité globale, c’est d’intégrer dans le calcul à la fois la mortalité par cancer du sein plus la mortalité par d’autres causes plus la mortalité induite par les traitements. Il s’agit de s’assurer que la technique ne provoque pas elle-même une surmortalité.

Selon les auteurs, la mastectomie bilatérale prophylactique était associée à une réduction importante de la mortalité globale (environ 62–63 %) et de la mortalité spécifique par cancer du sein (entre 81–86 %) chez des femmes porteuses de mutations BRCA1/2, âgées entre 34 à 43 ans, et suivies entre 3,5 et 10,6 ans.
Un des éléments expliquant la diminution de la mortalité globale serait l’ablation préventive des ovaires réalisée chez certaines de ces porteuses de gènes déficients.

Toutefois, les auteurs eux-mêmes concèdent une qualité méthodologique variable des études incluses, dont plusieurs sont à risque de biais importants. La preuve est, au final, de faible certitude, la conclusion nuancée.
Les auteurs suggèrent que la mastectomie bilatérale prophylactique constitue une option « potentiellement salvatrice » chez les patientes BRCA1/2 sans cancer du sein diagnostiqué, mais dans un cadre fortement conseillé de discussion et de décision partagée, au cas par cas, entre patiente et professionnel de santé.

Références

^[1] Série d’études sur le lien entre mutation BRCA et radio-susceptibilité, liste ci-dessous :

Paul A., Paul S. The breast cancer susceptibility genes (BRCA) in breast and ovarian cancers. Front. Biosci. Landmark Ed. 2014;19:605. doi: 10.2741/4230. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Drooger J.C., Hooning M.J., Seynaeve C.M., Baaijens M.H., Obdeijn I.M., Sleijfer S., Jager A. Diagnostic and therapeutic ionizing radiation and the risk of a first and second primary breast cancer, with special attention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A critical review of the literature. Cancer Treat. Rev. 2015;41:187–196. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.12.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Sharan S.K., Morimatsu M., Albrecht U., Lim D.-S., Regel E., Dinh C., Sands A., Eichele G., Hasty P., Bradley A. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. Nature. 1997;386:804–810. doi: 10.1038/386804a0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Narod S.A., Lubinski J., Ghadirian P., Lynch H.T., Moller P., Foulkes W., Rosen B., Kim-Sing C., Isaacs C., Domcheck S., et al. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A case-control study. Lancet Oncol. 2006;7:402–406. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70624-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Goldfrank D., Chuai S., Bernstein J.L., Cajal T.R.Y., Lee J.B., Alonso M.C., Diez O., Baiget M., Kauff N.D., Offit K., et al. Effect of Mammography on Breast Cancer Risk in Women with Mutations in BRCA1 or BRCA2. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2006;15:2311–2313. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0176. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
John E.M., McGuire V., Thomas D., Haile R., Ozcelik H., Milne R.L., Felberg A., West D.W., Miron A., Knight J.A., et al. Diagnostic Chest X-rays and Breast Cancer Risk before Age 50 Years for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2013;22:1547–1556. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0189. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Giannakeas V., Lubinski J., Gronwald J., Moller P., Armel S., Lynch H.T., Foulkes W., Kim-Sing C., Singer C., Neuhausen S.L., et al. Mammography screening and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A prospective study. Breast Cancer Res. Treat. 2014;147:113–118. doi: 10.1007/s10549-014-3063-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Andrieu N., Easton D.F., Chang-Claude J., Rookus M.A., Brohet R., Cardis E., Antoniou A., Wagner T., Simard J., Evans G., et al. Effect of Chest X-Rays on the Risk of Breast Cancer Among BRCA1/2 Mutation Carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: A Report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. J. Clin. Oncol. 2006;24:3361–3366. doi: 10.1200/JCO.2005.03.3126. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Lecarpentier J., Nogues C., Mouret-Fourme E., Stoppa-Lyonnet D., Lasset C., Caron O., Fricker J.P., Gladieff L., Faivre L., Sobol H., et al. Variation in breast cancer risk with mutation position, smoking, alcohol, and chest X-ray history, in the French National BRCA1/2 carrier cohort (GENEPSO) Breast Cancer Res. Treat. 2011;130:927–938. doi: 10.1007/s10549-011-1655-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Pijpe A., Andrieu N., Easton D.F., Kesminiene A., Cardis E., Nogues C., Gauthier-Villars M., Lasset C., Fricker J.P., Peock S., et al. Exposure to diagnostic radiation and risk of breast cancer among carriers of BRCA1/2 mutations: Retrospective cohort study (GENE-RAD-RISK) BMJ. 2012;345:e5660. doi: 10.1136/bmj.e5660. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Baert A., Depuydt J., Van Maerken T., Poppe B., Malfait F., Storm K., Ende J.V.D., Van Damme T., De Nobele S., Perletti G., et al. Increased chromosomal radiosensitivity in asymptomatic carriers of a heterozygous BRCA1 mutation. Breast Cancer Res. 2016;18:52. doi: 10.1186/s13058-016-0709-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Baert A., Depuydt J., Van Maerken T., Poppe B., Malfait F., Van Damme T., De Nobele S., Perletti G., De Leeneer K., Claes K.B., et al. Analysis of chromosomal radiosensitivity of healthy BRCA2 mutation carriers and non-carriers in BRCA families with the G2 micronucleus assay. Oncol. Rep. 2017;37:1379–1386. doi: 10.3892/or.2017.5407. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Broeks A., Braaf L.M., Huseinovic A., Nooijen A., Urbanus J., Hogervorst F.B., Schmidt M.K., Klijn J.G., Russell N.S., Van Leeuwen F.E., et al. Identification of women with an increased risk of developing radiation-induced breast cancer: A case only study. Breast Cancer Res. 2007;9:R26. doi: 10.1186/bcr1668. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
PierceKelly-Anne L.J., Phillips K.-A., Griffith K.A., Buys S., Gaffney D.K., Moran M.S., Haffty B.G., Ben-David M., Kaufman B., Garber J.E., et al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: Comparison of breast conservation and mastectomy. Breast Cancer Res. Treat. 2010;121:389–398. doi: 10.1007/s10549-010-0894-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Metcalfe K.A., Gershman S.J., Lynch H.T., Ghadirian P., Tung N., Kimsing C., Olopade O.I., Domchek S.M., McLennan J.E., Eisen A., et al. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2011;104:1384–1392. doi: 10.1038/bjc.2011.120. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Bernstein J.L., Thomas D.C., Shore R., Robson M., Boice J.D., Stovall M., Andersson M., Bernstein L., Malone K.E., Reiner A., et al. Contralateral breast cancer after radiotherapy among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A WECARE Study Report. Eur. J. Cancer. 2013;49:2979–2985. doi: 10.1016/j.ejca.2013.04.028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Schlosser S., Rabinovitch R., Shatz Z., Galper S., Shahadi-Dromi I., Finkel S., Jacobson G., Rasco A., Friedman E., Laitman Y., et al. Radiation-Associated Secondary Malignancies in BRCA Mutation Carriers Treated for Breast Cancer. Int. J. Radiat. Oncol. 2020;107:353–359. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.02.020.