Synthèse Dr C.Bour, 29/12/2020
Le débat sur la question du lien entre THS et cancer du sein est ancienne, et date de 2002 où une étude américaine laissait entendre un sur-risque de cancer chez les patientes sous THS. Cette première étude a donné lieu à de grandes controverses. Cet essai WHI (Women Health Initiative) est une vaste étude randomisée américaine ayant pour objectif d’évaluer les risques et les bénéfices de différentes stratégies diététiques et médicales, pouvant réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires, des cancers du sein, du cancer colorectal ainsi que des fractures chez les femmes ménopausées.
Prévu pour durer plus de 8 années, l’essai a été prématurément arrêté au premier semestre 2002 après un peu plus de 5 années, les risques ayant été jugés supérieurs aux bénéfices, en particulier à cause de l’apparition d’effets cardiovasculaires défavorables et inattendus du THS.
En effet l’étude confirmait bien un effet anti-fracturaire vertébral et fémoral, un effet bénéfique sur le taux des cancers du côlon, mais objectivait une augmentation des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des phlébites et embolies pulmonaires, et des cancers du sein.
La contestation des résultats, en France, se basait sur le fait que les produits utilisés au cours de l’étude étaient des œstrogènes équins administrés par voie orale et normodosés (alors qu’en France on utilisait de l’estradiol par voie transdermique ou orale), et de l’acétate de médroxyprogestérone non utilisée en France. Grand ouf de soulagement donc lorsque le JAMA[1], en 2017, revenait sur ces premiers résultats plutôt affolants et contestait cette sur-mortalité dans l’étude WHI, les gynécologues français considérant alors le THS globalement comme une « bonne chose si le traitement n’est pas standardisé mais personnalisé ».[2]
Mais en médecine, jamais rien n’est gravé dans le marbre, et en 2003, une autre étude, anglaise[3] celle-ci, menée de 1996 à 2001 auprès de plus d’un million de femmes ménopausées entre 50 et 64 ans, montrait un sur-risque de cancer du sein sous THS, et cela même avec des traitements couramment utilisés en Europe. Le résultat de l’étude était que le risque de survenue de cancer du sein ainsi que le risque de décès lié à des cancers était plus important chez les femmes traitées que chez les femmes non traitées, et plus important chez les femmes traitées par une association oestroprogestative que chez les femmes recevant un traitement œstrogénique seul. Cette étude anglaise examinait bien des traitements utilisés en Europe, tant pour les types d’oestroprogestatifs que pour leurs voies et modes d’administration.
La controverse était telle que la prescription systématique de THS fut drastiquement freinée dès 2004. Et il est vrai qu’on a observé une diminution de l’incidence de ce cancer vers 2004, date à laquelle on a cessé de prescrire à grande échelle le THS et sur de longues durées. [4]
On trouve le THS comme facteur de risque sur la page de l’OMS :
« Certains facteurs accroissent le risque de cancer du sein, notamment l’âge, l’obésité, l’abus d’alcool, des antécédents familiaux de cancer du sein, une exposition aux radiations, les antécédents gynécologiques (l’âge au moment des premières règles et à la première grossesse, par exemple), le tabagisme et un traitement hormonal post-ménopause. »
Une étude de 2019 – un sur-risque de cancer confirmé sous THS
Il s’agit d’une revue de 58 études épidémiologiques sur le sujet de l’association THS et cancer du sein, pour la plupart observationnelles, portant sur plus de 100.000 femmes au total. Publiée en 2019 dans Le Lancet [5], cette revue démontre un risque de cancer du sein accru chez les femmes qui suivent un traitement hormonal contre les effets de la ménopause. Si ce sur-risque diminue bien après l’arrêt du traitement, il persiste néanmoins pendant au moins une dizaine d’années.
L’ étude est innovante dans la mesure où est quantifié le risque pour chaque type de traitement.
Ainsi, une femme de cinquante ans qui suit pendant 5 années un THS combinant des œstrogènes et de la progestérone en continu a un risque de développer un cancer du sein dans les 20 années qui suivent de 8,3% après le début du traitement. Le risque ne serait que de 6,3% pour les femmes du même âge n’ayant eu aucun traitement.
Le risque de développer un cancer du sein à 20 ans serait de 7,7% pour les femmes ayant suivi un traitement avec œstrogènes et progestérone mais par intermittence, et de 6,8% pour celles traitées par œstrogènes seuls, estiment les chercheurs.
Ce sur-risque était confirmé ensuite par une étude norvégienne de 2024, ici.
Une étude française de 2008
L’étude française E3N, menée par l’Inserm sur près de 100 000 femmes suivies depuis 1990 apporte une nuance fondamentale qui manquait auparavant : elle a comparé l’impact de la progestérone naturelle (micronisée) à celui des progestatifs de synthèse sur le risque de cancer du sein. (Lien public ici : https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2211383/)
L’un des résultats majeurs de l’étude E3N est que l’association d’un œstrogène (par voie cutanée) avec de la progestérone micronisée naturelle (ou un dérivé proche, la dydrogestérone) n’entraîne aucune augmentation significative du risque de cancer du sein pendant les premières années de traitement (généralement jusqu’à 5 ans, voire au-delà selon certaines analyses, avec une sécurité qui reste très supérieure aux autres options).
En clair : Le risque des femmes prenant cette combinaison précise reste statistiquement identique à celui des femmes qui ne prennent aucun traitement.
Le sur-risque est majeur avec des progestatifs de synthèse et l’étude E3N confirme totalement les données norvégiennes concernant les progestatifs de synthèse (comme le NETA ou le MPA). Lorsqu’ils sont associés aux œstrogènes, ces molécules de synthèse entraînent une hausse significative et rapide du risque de cancer du sein.
La divergence des résultats globaux entre les études s’explique par des habitudes de prescription très différentes d’un pays à l’autre :
• Le « modèle français » : En France, à la suite des données E3N, les médecins privilégient massivement les œstrogènes par la peau (gel ou patch) associés à la progestérone naturelle micronisée (orale ou vaginale). C’est pourquoi le THS y a une image plus rassurante lorsqu’il est bien ciblé.
• Le « modèle scandinave/anglo-saxon » : En Norvège, au Royaume-Uni ou aux États-Unis, le traitement standard est historiquement une combinaison par voie orale (comprimé unique) associant un œstrogène et un progestatif de synthèse (le NETA), ce qui explique pourquoi leurs études épidémiologiques de cohorte montrent des augmentations de risques si spectaculaires.
Adapter en fonction du besoin
Actuellement la pratique vise à individualiser les prescriptions, en envisageant soigneusement les risques et les bénéfices d’un traitement pour chaque femme et en prenant en compte l’impériosité ou non d’avoir recours au THS, selon les troubles climatériques de la femme. (Le climatère désigne les années de changement hormonal que connaît la femme avant puis après la ménopause.)
La recommandation de la Haute Autorité de Santé
Vous trouverez ici les recommandations actualisées en 2025 de la Haute Autorité de Santé au sujet du traitement hormonal substitutif de la ménopause : Recos HAS
Il n’existe toujours pas de consensus sur la durée optimale ou minimale du THS mais la HAS recommande toujours une durée la plus courte possible et le contrindique en cas d’antécédent de cancer du sein ou de maladie thrombo-embolique.
Recommandations Vidal ici : https://www.vidal.fr/maladies/recommandations/menopause-1711.html#prise-en-charge
En pratique, une obligation de prescription d’une mammographie de dépistage biennale pour le médecin dans le cadre d’une prescription de THS :
Dans le RCP (Résumé des Caractéristiques Produits) des médicaments utilisés dans le THS, du fait de certains risques identifiés ou supposés lors d’études à large échelle, on va trouver la notion de « mammographie suivant les recommandations en vigueur », c’est-à-dire la participation au dépistage du cancer du sein.
Dans le détail, si on reprend le RCP des médicaments pour traiter la ménopause, voici le paragraphe habituellement rencontré :
« Examen clinique et surveillance. Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente ».
On voit clairement qu’il existe dans le RCP la notion de participation au dépistage organisé du cancer du sein : « mammographie …selon les recommandations en vigueur » auxquelles le médecins ne peut se soustraire sans s’exposer, en cas de problème de santé, à des problèmes médico-légaux. Il ne pourra donc pas prescrire de THS de la ménopause sans devoir vous prescrire une mammographie de dépistage.
Lire l’article connexe : https://cancer-rose.fr/2020/03/02/depistage-et-paradoxe-lors-de-lusage-de-certains-medicaments/
Références
[1] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2653735
[2] https://www.lequotidiendumedecin.fr/actus-medicales/recherche-science/thm-letude-whi-montre-finalement-une-absence-de-surmortalite
[3] https://archive.ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Traitement-hormonal-substitutif-et-risque-de-cancer-du-sein
[4] Page 6 du document : « ÉTAT DES LIEUX ET DES CONNAISSANCES/ FICHES REPÈRES »
FÉVRIER 2015
TRAITEMENTS HORMONAUX
DE LA MÉNOPAUSE ET RISQUES
DE CANCERS
Document rédigé et coordonné par le département Prévention, pôle Santé publique et soins (PSPS)-INCa. « Même si cette hypothèse est à approfondir, la diminution de l’incidence du cancer du sein a aussi été décrite dans d’autres pays où la chute de prescription des THM (traitement hormonal de la ménopause) a été spectaculaire, comme au Canada, en Allemagne, aux États-Unis, en Belgique et en Australie. »
[5] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31709-X/fulltext
[6] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1754596/fr/traitements-hormonaux-de-la-menopause
[7] https://www.has-sante.fr/jcms/c_1741170/fr/depistage-du-cancer-du-sein-en-france-identification-des-femmes-a-haut-risque-et-modalites-de-depistage#toc_1_2
[8] https://cancer-rose.fr/2020/03/02/depistage-et-paradoxe-lors-de-lusage-de-certains-medicaments/
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