par Cancer Rose, 2 septembre 2023
Testing Whether Cancer Screening Saves Lives-Implications for Randomized Clinical Trials of Multicancer Screening
L'auteur principal de cet article, G.Welsch*, pose la question de savoir si le dépistage du cancer permet de sauver des vies, question de plus en plus pertinente étant donné l'enthousiasme croissant pour les tests sanguins de détection multicancers (c'est-à-dire les biopsies liquides) parallèlement à la difficulté croissante pour la plupart des dépistages à démontrer leur bénéfice en population.
Le dépistage du cancer est souvent présenté comme un moyen de sauver des vies, écrit l'auteur. Pourtant, dans ce même numéro du JAMA Internal Medicine, une méta-analyse des tests de dépistage courants réalisée par Bretthauer et al douche cet enthousiasme en démontrant l'absence de gain de survie pour la plupart des dépistages pourtant très promus.
Allons-nous refaire les mêmes erreurs avec les biopsies liquides**, les promouvoir en raison d'attentes irréalistes d'être sauvés par les dépistages, sans estimation prudente des effets adverses que nous connaissons maintenant pour bon nombre de dépistages en vigueur (notamment surdiagnostic), et exposer les populations à des effets délétères avant même d'avoir réalisé une réelle et solide évaluation par des essais cliniques d'envergure ?
C'est la question et surtout l'avertissement que le chercheur exprime ici.
*Chercheur sur le cancer, Center for Surgery & Public Health, Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
** Biopsies liquides : La biopsie liquide permet de détecter les cellules tumorales circulantes détachées d'une tumeur primaire voire de métastases et véhiculées dans le système vasculaire, ainsi que l'ADN circulant de ces cellules circulantes tumorales. L'espoir étant de pouvoir déceler un cancer avant son expression.
Nous avions déjà traité le sujet des biopsies liquides, pour lesquelles l'enthousiasme initial est contrebalancé par une prise de conscience des risques et effets adverses auxquelles ces techniques sont susceptibles d'exposer le public, comme la surmédicalisation par détections inutiles, les auteurs s'accordant quasi unanimement pour que soient réalisés des essais cliniques de grande envergure.
Que signifie 'sauver des vies' et pourquoi le dépistage pourrait bien ne pas sauver des vies ?
A cette question Welsch explique :
"...pour la plupart des gens, sauver des vies implique de vivre plus vieux qu'ils ne le feraient autrement. Pour ce faire, il faut réduire le taux de mortalité toutes causes confondues."
Une notion à comprendre : la mortalité 'toutes causes'
Les études de dépistage du cancer de meilleure qualité, à savoir les essais cliniques randomisés, se concentrent sur une seule mesure : la mortalité spécifique au cancer.
La mortalité spécifique au cancer ne compte que les décès dus au cancer ciblé par le dépistage (par exemple, la mortalité par cancer de la prostate serait le principal résultat d’un essai clinique randomisé de dépistage du cancer de la prostate).
Mais réduire la mortalité par un cancer n'implique pas forcément la réduction de la mortalité globale.
Est-ce possible de réduire la mortalité spécifique à un cancer sans abaisser le taux de mortalité en général, autrement questionné, comment le dépistage pourrait ne pas sauver des vies, demande l'auteur ?
Deux réponses à cela :
Soit la réduction de mortalité par le cancer étudié est simplement trop faible pour impacter de façon mesurable la mortalité globale.
Soit d'autres causes de décès, concomitamment au dépistage, peuvent augmenter, par exemple les cas de décès par les traitements contre le cancer qui peuvent contrebalancer négativement un éventuel bénéfice.
"Un plus grand nombre de personnes sont exposées à des interventions diagnostiques (par exemple, biopsies du poumon, du foie et du pancréas) et un plus grand nombre à des interventions thérapeutiques (par exemple, chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie).
Les décès associés au traitement du cancer ne sont pourtant pas attribués de manière fiable au cancer (ces décès ne sont pas reliés au cancer étudié et non intégrés lors du comptage des décès imputables au cancer, NDLR) : environ 40 % des décès survenant au cours du mois suivant une chirurgie du cancer sont attribués à une autre cause. Les décès associés aux interventions diagnostiques (comme les complications des coloscopies ou des biopsies, NDLR) sont encore plus susceptibles d'être attribués à des causes autres que le cancer (en particulier si aucun cancer n'est détecté)."
Alors que ces décès 'non cancéreux' sont néanmoins la conséquences d'actes liés à la recherche d'un cancer.
Pour ces raisons le paramètre "mortalité toutes causes confondues" est plus robuste car il intègre toutes ces causes.
Comment un dépistage peut-il augmenter ces cas de décès 'non-cancéreux' ?
Selon G.Welsch, il y a 2 explications biologiques possibles pour lesquelles le dépistage peut augmenter d’autres causes de décès.
Premièrement, le dépistage, par les fausses alertes et les surdétections inutiles qu'il engendre, peut déclencher une cascade d’interventions diagnostiques et thérapeutiques, qui présentent toutes un certain risque de décès, comme expliqué plus haut. Les décès associés au dépistage d'un cancer peuvent donc être la conséquence d'autres causes.
Par exemple, cite Welsch, deux essais cliniques randomisés de premier plan inclus dans la méta-analyse de Bretthauer et coll. ont révélé une mortalité toutes causes confondues équivalente dans les groupes de dépistage et de contrôle, malgré un dépistage concluant à des réductions significatives de la mortalité spécifique au cancer.
Figure 1 (cliquez sur l'image)
Comme on le voit sur ces graphiques, chacun de ces deux dépistages semble démontrer un gain en termes de mortalité par cancer, mais lorsque on examine la mortalité par toutes les causes qui entourent les procédures de dépistage de ces deux cancers ainsi que la mortalité par leurs traitements, en incluant la mortalité par le cancer lui-même, on s'aperçoit qu'il s'agit d'un 'jeu à somme nulle', comme le suggérait déjà une étude du professeur M.Baum publiée dans le BMJ en 2013.
Lire aussi : https://cancer-rose.fr/2019/08/08/synthese-detudes-un-exces-de-mortalite-imputable-aux-traitements-lemportant-sur-le-benefice-du-depistage/
La seconde explication donnée par l'auteur est l'hypothèse du soma vieillissant (soma = ensemble des cellules qui composent le corps) :
"La fragilité n'augmente pas seulement la susceptibilité aux expansions clonales de cellules précancéreuses, mais aussi à d'autres maladies (par exemple, les maladies cardiovasculaires, les infections) et aux blessures (par exemple, les chutes). En d'autres termes, les personnes présentant un risque élevé de décès par cancer présentent également un risque élevé de décès pour d'autres causes. Si l'on peut s'attendre à ce que le dépistage réduise le premier risque, il n'en va pas de même pour le second. Bien que ces deux explications biologiques potentielles soient conceptuellement distinctes, elles peuvent être liées dans la pratique : un décès par infarctus du myocarde après une anesthésie générale et une chirurgie du cancer pourrait refléter un décès lié au traitement et un vieillissement du soma."
Taille de l'échantillon nécessaire pour tester la mortalité toutes causes confondues
L'auteur explique : "Les résultats présentés dans la figure 1 ont une explication statistique potentielle : l'association entre le dépistage et la mortalité toutes causes confondues est tout simplement trop faible pour être détectée de manière fiable."
Le tableau 1 ci-dessous met en évidence comment des échantillons de très grande taille sont nécessaires simplement pour détecter des changements dans la mortalité, aussi bien spécifique au cancer que globale.
Tableau 1
La taille des échantillons nécessaires pour tester de manière fiable la mortalité toutes causes confondues dans un essai clinique randomisé est encore plus grande, parce que l'effet attendu du dépistage d'un seul cancer sur la mortalité toutes causes confondues est faible.
Déjà pour parvenir à dégager un bénéfice pour une femme lors du dépistage du cancer du sein par exemple, il faut étudier une grande cohorte de femmes sur un long laps de temps afin de trouver une vie sauvée (avec en parallèle malheureusement un bien plus grand nombres de femmes exposées aux risques d'irradiation, fausses alertes, surdiagnostics inutiles.)
Pourquoi des essais cliniques randomisés sont-ils obligatoires ?
Comme beaucoup d'autres chercheurs avant lui, G.Welsch estime qu'avant de nous emballer à nouveau dans des dépistages multiples de cancers avec des techniques aussi coûteuses que les biopsies liquides, il convient d'évaluer ce que l'on fait, et cela passe par des études solides.
L'auteur écrit :
"Qu'il s'agisse d'un résultat spécifique au cancer ou d'une mortalité toutes causes confondues, les essais cliniques randomisés sur le dépistage prennent du temps : en général, une décennie ou plus.
En conséquence les partisans du dépistage multicancer plaident en faveur d'une approbation accélérée sur la base de résultats intermédiaires, d'avantages modélisés et/ou de l'idée reçue selon laquelle la détection précoce du cancer est manifestement efficace."...
"Des résultats apparemment favorables, tels que l'augmentation de la proportion de patients dont le cancer a été détecté à un stade précoce (ce que l'on appelle un "changement de stade favorable"), peuvent simplement refléter la détection d'un plus grand nombre de patients atteints d'une maladie à un stade précoce, mais pas d'un moins grand nombre de patients présentant une maladie à un stade avancé. La statistique la plus trompeuse est de loin la survie à 5 ans.
La survie spécifique au stade (c'est-à-dire l'observation que la survie à 5 ans est élevée chez les patients atteints d'un cancer à un stade précoce et faible chez ceux atteints d'un cancer à un stade avancé) est fréquemment utilisée comme preuve que le dépistage du cancer sauvera des vies."
.......
Une trompeuse survie
Être en vie 5 ans après le diagnostic ne veut pas dire être guéri.
La survie mesure la durée de vie du patient 'en connaissance de son cancer' par la détection au dépistage ; on anticipe la "date de naissance" du cancer qui se serait manifesté, sans dépistage, simplement plus tard. On allonge ainsi par effet d'optique la durée de vie du patient avec son cancer qui a été trouvé plus tôt, mais sans allongement réel de la longévité, sans réel gain d'années de vie, ce que démontre très bien la méta-analyse de Bretthauer et col sus-citée.
Une survie plus longue reflète essentiellement deux paramètres : l'efficacité des traitements et l'ampleur du surdiagnostic.
Plus on effectue des détections de cancers de bas stade et plus on a une impression d'efficacité des dépistages, alors qu'il s'agit simplement de personnes 'survivantes' d'un cancer qui de toute façon ne les aurait jamais tués.
Lire : https://cancer-rose.fr/2021/10/18/quest-ce-que-la-survie/
Il est vrai que les cancers trouvés à un stade plus bas et de petite taille garantissent à la personne une meilleure survie que des cancers de haut grade et agressifs, mais la question de base est : le dépistage est-il capable de détecter ces cancers agressifs suffisamment petits et suffisamment tôt, avant qu'ils aient déjà envahi l'organisme et métastasé ? Et c'est là où le bât blesse, ce que l'auteur explique en détail.
Des hypothèses fausses conduisant à un espoir déçu de l'efficacité des dépistages
"la survie observée à 5 ans est d'environ 90 % pour les cancers localisés, mais de seulement 20 % pour les cancers métastatiques. Bien que les données soient en grande partie exactes, la conclusion selon laquelle elles constituent une preuve que le dépistage sauve des vies est le produit de trois hypothèses erronées (tableau 2).
La première est l'hypothèse selon laquelle tous les cancers présentant actuellement des métastases pourraient être détectés à un stade précoce. Au contraire, certains de ces cancers peuvent ne pas être détectés à un stade localisé parce que leur biologie agressive signifie qu'ils sont déjà systémiques au moment où ils sont détectables."
Tableau 2 (cliquez sur l'image)
Deuxièmement, l'hypothèse selon laquelle la détection précoce des cancers destinés à présenter des métastases retardera nécessairement le moment du décès.
le traitement initié plus tôt peut ne conférer aucun avantage par rapport à un traitement initié plus tard."
Troisièmement, le surdiagnostic
"On suppose que le taux élevé de survie à 5 ans des patients atteints d'un cancer localisé reflète l'efficacité d'une intervention précoce.
Si le traitement peut être efficace pour certains, il peut aussi être inutile pour d'autres. Les patients ayant fait l'objet d'un surdiagnostic* ne sont pas destinés à mourir de leur maladie, ce qui gonfle le taux de survie à 5 ans. Le taux de survie de 90 % pour les cancers localisés aux États-Unis est fortement influencé par les cancers couramment surdiagnostiqués : le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer de la thyroïde."
* Surdiagnostic : diagnostic d'un cancer de détection inutile, qui, s'il n'avait jamais été détecté, n'aurait jamais tué la personne.
Conclusions
L'article conclut ceci :
"Le dépistage a des effets négatifs sur beaucoup plus de personnes (plus de tests et de procédures, plus de fausses alertes et de surdiagnostics, et plus de chances de subir les effets toxiques financiers des paiements directs ou de l'augmentation des primes d'assurance maladie) qu'il ne pourrait en avoir de positifs.
La question cruciale est donc de savoir si les bénéfices pour quelques-uns sont suffisamment importants pour justifier les inconvénients qui en découlent pour le plus grand nombre. Il est tout à fait possible que les tests sanguins de détection multiple des cancers sauvent des vies et justifient les coûts et les inconvénients qui en découlent.
Mais nous ne le saurons jamais si nous ne posons pas la question."
Ne faisons donc pas les mêmes erreurs pour les biopsies liquides que pour bon nombre de dépistages pour lesquels les campagnes et les promotions ont démarré beaucoup trop vite, sans se donner le temps d'en évaluer les effets adverses, ou bien en dépit de la connaissance des effets adverses, comme ce fut le cas pour le cancer du sein ; des lanceurs d'alerte avaient déjà mis en garde sur les potentiels risques et n'ont pas été écoutés.
L'enthousiasme, l'idéologie de dépistages salvateurs, les attentes et les espoirs irréalistes, la foi en la détection précoce et l'appât du gain sont les pires avanies conduisant à la situation actuelle : l'ancrage dans nos pratiques de dépistages comportant de graves risques pour la population, plongeant des personnes dans des parcours de malades qu'elles n'auraient jamais connus sans dépistage, tellement promus par des thuriféraires du dépistage coupables de conflits d'intérêts, par des médias complices et par des décideurs politiques qu'on ne pourra jamais plus nous en défaire, alors que les preuves s'accumulent sur les risques encourus par le plus grand nombre, pour des bénéfices très maigres.