Par ANNETTE LEXA,  Toxicologue PhD

20 Juin 2019

Cet exemple vient illustrer pourquoi il est essentiel d’agir sur les facteurs de risque de cancer du sein si on veut réellement en diminuer l’incidence.

Une équipe de scientifiques pluridisciplinaire (INSERM, INRA, UNICANCER) a étudié l’association entre des concentrations sériques de deux substances perfluorées - le perfluorooctane sulfonate (PFOS) et l’acide perfluorooctanoïque (PFOA)  - et le risque de cancer du sein.

L’étude a portée sur une cohorte de 98995 femmes françaises, non exposées professionnellement  et nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990.

Cette étude a trouvé une association positive pour les tumeurs de type ER+ et PR + (tumeurs du sein qui ont des récepteurs membranaires aux hormones œstrogène et progésterone).

Il existe de plus une relation linéaire dose-dépendante dès la dose de 17.3 ng/ ml de sang.

Seul un effet à faible dose est associé avec des tumeurs ER – et PR – (tumeurs ne possédant pas de récepteurs hormonaux dépendants).

Que sont ces composés perfluorés ?

Ce sont des substances comportant de nombreux atomes de fluor, ce qui rend ces composés très stables, très résistants à la chaleur. Ils sont très bioaccumulables dans les graisses. Ils sont cancérigènes et perturbateurs endocriniens.

Quelles sont les sources de composés perfluorés ?

La source alimentaire apparaît comme la voie d’exposition principale aux contaminants perfluorés, en particulier pour l’adulte. D’autres sources secondaires, notamment via le contact direct avec certains revêtements de type tapis ou moquette, représentent toutefois une voie non négligeable d’exposition pour les jeunes enfants.

Des valeurs récemment mesurées sur une cohorte norvégienne ont fait apparaitre des concentrations de  1,5 et 0,6 ng/kg/j pour le PFOS et le PFOA respectivement, la contribution majeure du poisson et des produits de la mer à cette exposition ayant été soulignée, par les auteurs. Pour certains auteurs, c’est le compartiment  aquatique (l’eau de boisson) qui serait le principal pourvoyeur. Mais on omet trop souvent d’évoquer le téflon qui, par sa propriété de repousser l’eau, les matières grasses et la poussière a été très largement utilisé comme antiadhésif, imperméabilisant et protecteur. Qui n’a pas connu ces poêles Téfal aux revêtement rayé et dégradé mais qui pourtant étaient très largement utilisées dans toutes les familles depuis des décennies ? Cette source d’exposition a dû jouer un rôle majeur, contaminant les aliments quotidiennement.

Depuis 2008 environ, date de mise en application du règlement européen REACh, ces composés disparaissent progressivement et drastiquement de nos biens de consommation courante et les générations nées après les années 2010 seront nettement moins exposées à ces produits.

Cette étude intervient un peu tard mais elle démontre que pour ces femmes mais aussi pour les générations suivantes qui ont toutes connu de longues périodes d’exposition depuis l’enfance à ces composés (via l’alimentation cuite dans les poêles Tefal, les imperméabilisants, les vêtements et le mobilier, les revêtements de sol traités), ces substances contribuent au risque de développer un cancer du sein. 

 Bibliographie

Francesca Romana Mancini et al, Perfluorinated alkylated substances serum concentration and breast cancer risk: Evidence from a nested case-control study in the French E3N cohort. Int J Cancer. 2019 Apr 22.

Composés perfluorés (PFC)

http://www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/222/Chapitre_50.html

Synthèse Dr Bour, 12 mai 2019

A propos de https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2733521

Avant-propos

Avec l'émergence de logiciels prédictifs [1] le critère radiologique de la densité mammaire, c'est à dire la prédominance de tissu fibro-glandulaire par rapport au tissu graisseux dans le sein féminin, est, en dépit de l'absence d'études probantes, devenu à lui seul un facteur de risque de cancer du sein. La densité mammaire est élevée généralement chez les femmes jeunes non ménopausées (mais peut persister après ménopause), chez les femmes plus maigres à faible capital graisseux, chez les femmes sous traitement hormonal substitutif de la ménopause.

Comme nous le disions il s'agit bien d'un critère radiologique ; savoir si cette caractéristique est réellement associée à un risque accru de cancer, les avis divergent et la question est loin d'être tranchée au fil des études, ce qui n'empêche pas des leaders d'opinion de dresser l'épouvantail des seins denses pour terroriser les femmes, si besoin en était encore....[2]

Ce qui est établi en revanche, c'est qu'avec la densité mammaire élevée le pouvoir discriminant de la mammographie et la capacité de l'oeil du radiologue à déceler une lésion sont fortement diminués, et de là à faire un raccourci entre densité mammaire et risque de cancer il n'y a qu'un pas.

Les études disponibles

Plusieurs études sont disponibles, depuis l’étude de Wolfe [3] sur la relation entre densité mammaire et risque de cancer du sein. Cette étude ancienne a été fortement contestée à l’époque, même par les tenants du dépistage.

D’autres études ont vu le jour depuis, étudiant la pertinence de relier ce facteur de densité avec d’autres facteurs de risque, pour pouvoir élaborer des modèles de calculs du risque de contracter dans les 5 ans un cancer du sein. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Aujourd'hui, il n'est nulle part démontré de façon probante qu'une densité mammaire élevée soit associée au risque de décès par cancer du sein.

Aujourd’hui, aucun outil d’estimation du risque de cancer du sein utilisant la densité mammaire n’a, pour l’heure, fait la preuve de sa pertinence.

La HAS, dans un travail sur l’identification des facteurs de risques, écrit :

 « La densité mammaire élevée avant la ménopause n’a pas été retenue comme un facteur de risque à l’issue des travaux du volet 1 ».[11]

Le point de vue publié dans le JAMA le 9 mai 2019 [12]

Le contexte est l'adoption par le Congrès Américain d'une législation sur la densité mammaire.[13]

Plus exactement cette loi demande à la FDA (Food and Drug Administration)[14] américaine, dans le cadre du processus réglementaire, de veiller à ce que tous les comptes rendus de mammographie et les résumés fournis aux patientes incluent l' information de la densité mammaire des femmes. Déjà auparavant cette autorité qui supervise la réglementation des installations et les normes de qualité de la mammographie, demandait la communication de la densité mammaire dans les comptes rendus des radiologues.

Au vu des études publiées (voir notre bibliographie), et selon les auteurs de ce point de vue publié dans le JAMA, la densité mammaire comme facteur de risque de développer un cancer du sein attire l'attention bien que l'augmentation associée du risque de cancer soit modeste, et que pour les femmes chez lesquelles un cancer du sein a été diagnostiqué, l'augmentation de la densité mammaire n'était pas liée à un sur-risque de cancer de mauvais pronostic ou de décès du cancer du sein.

La présence de seins denses est fréquente (43% des femmes de 40 à 74 ans) et la majorité des femmes ayant des seins denses ne développera pas de cancer du sein....

Selon les rédacteurs de cet article, la notification de la densité mammaire peut augmenter la confusion et l'anxiété liées à la mammographie et au cancer du sein, sans fournir de recommandations claires sur ce que les femmes ayant des seins denses devraient faire.

L'USPSTF [15], en 2016, a conclu qu'il n'existait pas suffisamment de preuves pour recommander de l'imagerie supplémentaire du sein chez les femmes ayant des seins denses. Ce groupe soulève plusieurs points de préoccupation de cette législation obligeant à notifier aux femmes l'information sur leur densité mammaire.

• Variabilité importante et reproductibilité limitée dans la détermination des seins denses. Cette variabilité existe sur un examen qu'il soit lu par un radiologue ou par des radiologues différents. L'examen pour une patiente donnée peut avoir des classifications différentes et entraîner des incompréhensions conduisant à une réduction de la confiance d'une femme dans le dépistage en général, et une confusion quant à son propre risque de cancer du sein.
• Incertitude sur les initiatives entreprises par les femmes auxquelles on a notifié une densité mammaire importante pour réduire leur risque de mourir du cancer du sein. Il s'agit de la demande d'examens complémentaires dont l'indication n'est pas étayée par des preuves, aucune donnée n'ayant prouvé que l'adjonction d'imageries autres que la mammographie chez les femmes à seins denses réduirait la mortalité par cancer ; en revanche ces adjonctions augmentent les faux positifs, les biopsies inutiles et le surdiagnostic. Le taux de rappel est significativement augmenté par l'adjonction de l'échographie (de 14%), et par l'adjonction de l'IRM (de 9 à 23%) avec des VPP faibles[16] et un surcoût évident. Les auteurs rappellent que l'IRM, jugée souvent anodine, serait susceptible d'un (faible) sur-risque de fibrose systémique néphrogénique, et de risques incertains de dépôt de gadolinium dans le cerveau lorsque les examens sont répétés. La tomosynthèse (TS) est évoquée comme technique supplémentaire utilisée, mais les auteurs rappellent que des études à plus long terme sont nécessaires pour déterminer si l'utilisation systématique de la TS chez les femmes à seins denses entraînent une réelle amélioration des résultats du cancer du sein (mortalité, diminution du taux des cancers graves).
• Difficulté de communiquer les informations sur la densité mammaire aux patientes. Les experts jugent cette communication difficile et dépendante du niveau d'alphabétisation des populations. Les résultats d'études montrent une médiocre compréhension et une source de confusion et de désinformation des patientes lors des informations données sur la densité mammaire.

Analyse d'impact de la FDA [17]

Dans cette analyse la FDA affirme que l'imposition de la notification sur la densité mammaire réduirait la mortalité par cancer du sein des femmes, ainsi que  les coûts grâce à une détection précoce des cancers.... Mais les auteurs du point de vue soulignent l'absence troublante de données factuelles permettant d'affirmer cette conclusion arbitraire.

L'analyse de la FDA a omis d'inclure dans son calcul des coûts ceux inhérents aux surdiagnostics, au surtraitements générés par des examens supplémentaires, et les coûts des consultations rajoutées chez les médecins de soins primaires.

En conclusion

Les auteurs estiment que cette notification sur la densité mammaire entraîne des implications en santé publique et qu'en premier lieu les médecins, les chercheurs, les experts de santé publique et les différentes organisations doivent prendre position par rapport à cette règle imposée.

La notification de la densité mammaire pourrait donner aux cliniciens et aux patientes l’occasion de discuter du risque de cancer du sein d’une femme particulière, ce qui dépend de nombreux facteurs autres que la densité mammaire.

Les modèles prédictifs de risque de cancer du sein incluent la densité mammaire mais son addition améliore peu les estimations prédictives. L'adjonction d'imageries complémentaires devraient être limitées aux femmes à risque élevé sur la base d'autres facteurs de risque à inclure que la seule densité mammaire.

Les discussions sur le bénéfice potentiel d'une imagerie complémentaire en cas de seins denses doivent mettre l'accent sur l'absence de données probantes en faveur d'une réduction du nombre de décès par cancer du sein, et sur l'augmentation en revanche bien connue des faux positifs, des biopsies inutiles et des surcoûts en santé, ainsi que l'augmentation des surdiagnostics et des surtraitements. Notamment lors de la décision d'une surveillance annuelle pour les femmes à risque élevé, ces éléments doivent être pris en considération.

Les cliniciens doivent également engager les patients dans des discussions sur l’importance du mode de vie (limiter l’alcool, éviter l’obésité, exercice physique régulier) afin de réduire le risque de cancer du sein.

Des recherches seront nécessaires pour améliorer la cohérence des comptes rendus sur la densité mammaire et sur la qualité de la communication.

Des recherches supplémentaires également seront essentielles pour juger des résultats à long terme de l'imagerie complémentaire afin de déterminer si les bénéfices l'emportent sur les inconvénients.

Mais les auteurs soulignent que de telles études seront de plus en plus difficiles à mener si l’utilisation de l’imagerie complémentaire est systématiquement intégrée à la mammographie de dépistage chez les femmes à seins denses, ce qui est actuellement le cas (NDLR).

BIBLIO

[1] voir par exemple le logiciel Mammorisk http://mypebs.cancer-rose.fr/le-logiciel-mammorisk/

[2] http://sante.lefigaro.fr/article/les-seins-denses-un-risque-accru-de-tumeur/  itw du Dr Cutuli à propos d'une étude du NEJM de 2007( https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa062790 )

[3] Wolfe JN. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. AJR 1976;126:1130-9.

Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer

JN Wolfe - American Journal of Roentgenology, 1976 - Am Roentgen Ray Soc

[4]  2011 Annals of Internal Medicine Personalizing Mammography by Breast Density and Other Risk Factors for Breast Cancer: Analysis of Health Benefits and Cost-Effectiveness- John T. Schousboe, MD, PhD; Karla Kerlikowske, MD, MS; Andrew Loh, BA; and Steven R. Cummings, MD

https://annals.org/aim/article-abstract/747009/personalizing-mammography-breast-density-other-risk-factors-breast-cancer-analysis?doi=10.7326%2f0003-4819-155-1-201107050-00003

"Le dépistage mammographique devrait être personnalisé en fonction de l'âge de la femme, de la densité mammaire, des antécédents de biopsie du sein, des antécédents familiaux de cancer du sein et des connaissance concernant les avantages et les inconvénients du dépistage." 

[5] https://www.researchgate.net/publication/273154592_The_Contributions_of_Breast_Density_and_Common_Genetic_Variation_to_Breast_Cancer_Risk

The Contributions of Breast Density and Common Genetic Variation to Breast Cancer Risk

Article (PDF Available) in JNCI Journal of the National Cancer Institute 107(5) · May 2015 with 77 Reads

DOI: 10.1093/jnci/dju397 · Source: PubMed

Celine M Vachon

[6] McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(6):1159–1169

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16775176

[7] KERlikowske K, Cook AJ, Buist DS, et al. Breast cancer risk by breast density, menopause, and postmenopausal hormone therapy use. J Clin Oncol. 2010;28(24):3830–3837.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644098

[8] https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-011-1853-z

Breast Cancer Research and Treatment

May 2012, Volume 133, Issue 1, pp 1–10| Cite as

Risk prediction models of breast cancer: a systematic review of model performances Thunyarat Anothaisintawee, Yot Teerawattananon, Chollathip Wiratkapun

"La plupart des modèles (de prédiction du risque) ont produit une discrimination relativement faible dans les validations internes et externes. Cette faible précision discriminante des modèles existants peut être due à un manque de connaissance des facteurs de risque, des sous-types hétérogènes du cancer du sein, et différentes distributions de facteurs de risque entre les populations." 

[9] McCarthy AM, WE Barlow, Conant EF, et al; Consortium PROSPR. Cancer du sein de mauvais pronostic diagnostiqué après mammographie de dépistage avec résultats négatifs.  JAMA Oncol . 2018; 4 (7): 998-1001. doi: 10.1001 / jamaoncol.2018.0352 
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

"La densité mammaire a fait l'objet de beaucoup d'attention en tant que facteur principal identifiant le besoin d'un dépistage supplémentaire, mais il peut être plus efficace de prendre en compte à la fois la densité mammaire et l'âge pour identifier les femmes à risque de cancer du sein de mauvais pronostic."

[10] Gierach GL, Ichikawa L, Kerlikowske K, et al. Relation entre la densité mammographique et la mortalité par cancer du sein dans le Consortium de surveillance du cancer du sein.  J Natl Cancer Inst . 2012; 104 (16): 1218-1227. doi: 10.1093 / jnci / djs327PubMed, Google ScholarCrossref

"Une densité mammographique mammaire élevée n'était pas associée au risque de décès par cancer du sein ou de toute cause après la prise en compte d'autres caractéristiques de la patiente et de la tumeur. Ainsi, les facteurs de risque pour le développement du cancer du sein peuvent ne pas être nécessairement les mêmes que les facteurs influençant le risque de décès après le développement du cancer du sein."

[11] https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-05/depistage_du_cancer_du_sein_chez_les_femmes_a_haut_risque_volet_1_vf.pdf

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[12] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2733521

Mai  9, 2019

Nouvelles exigences fédérales visant à informer les patientes sur la densité mammaire aideront-elles les patientes?

Nancy L. Keating, MD, MPH 1,2 ; Lydia E. Pace, MD, MPH 2,3

Mme Nancy L.Keating est professeure de santé publique : Professor, Health Care Policy, Harvard Medical School, Associate Physician, Medicine, Brigham And Women's Hospital

[13] Hoeven J. Projet de loi de crédits relatif aux crédits pour l'agriculture, le développement rural, l'administration des aliments et des médicaments de 2019, S 115-259, 115ème Congrès, 2e session (2018). https://www.congress.gov/congressional-report/115th-congress/senate-report/259/1?q=%7B%22search%22%3A%5B%22farm%22%5D%7D

[14] La Food and Drug Administration est l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments.

[15] Melnikow J, JJ Fenton, Whitlock EP, et al. Dépistage supplémentaire du cancer du sein chez les femmes ayant des seins denses: examen systématique pour le groupe de travail américain sur les services de prévention.  Ann Intern Med . 2016; 164 (4): 268-278. doi: 10.7326 / M15-1789PubMed Google ScholarCrossref

(USPSTF, United States Preventive Services Task Force est un groupe de travail des services de prévention des États-Unis indépendant composé d'experts en soins primaires et en prévention qui examine systématiquement les preuves d'efficacité et élabore des recommandations pour des services de prévention clinique.)

[16] Valeur prédictive positive, c'est à dire la probabilité que le sujet soit réellement porteur de cancer lorsqu'il a un examen jugé positif.

[17] Bureau des politiques, de la planification, de la législation et des analyses, Bureau du commissaire, Administration des aliments et drogues. Loi sur les normes de qualité de la mammographie, modification du règlement de la partie 900: dossier n ° FDA-2013-N-0134.

Mammography Quality Standards Act; Amendments to Part 900 Regulations (Proposed Rule) Regulatory Impact Analysis

https://www.fda.gov/about-fda/economic-impact-analyses-fda-regulations/mammography-quality-standards-act-amendments-part-900-regulations-proposed-rule-rule-regulatory-impact-

Résumé par Dr C.Bour

9 avril 2019

https://annals.org/aim/fullarticle/2730520/screening-breast-cancer-average-risk-women-guidance-statement-from-american

 

La présente note d'orientation émane de l'American College of Physicians (L' American College of Physicians ( ACP ) est une organisation américaine d' internistes).

Elle a pour objet de conseiller les cliniciens sur le dépistage du cancer du sein chez les femmes présentant un risque moyen, et ceci sur la base d'un examen des directives déjà existantes dans plusieurs pays.

Cette déclaration d'orientation est dérivée d'une évaluation de lignes directrices sélectionnées dans le monde entier relatives au dépistage du cancer du sein, ainsi que des preuves incluses qui ont permis leur rédaction.

Population ciblée

 

L'âge est le facteur de risque le plus important du cancer du sein.

Les lignes directrices incluses définissent généralement les femmes à risque moyen comme celles qui n'ont pas d'antécédents personnels de cancer du sein ni de diagnostic antérieur de lésion du sein à risque élevé, ne sont pas exposées au risque de cancer du sein en raison de mutations génétiques connues pour augmenter ce risque ( tels que BRCA1 / 2 ou d' un autre syndrome du cancer du sein familial), et qui n'ont pas été exposées à la radiothérapie thoracique dans l'enfance.

Méthode

 

L'évaluation a été effectuée par un panel du groupe des cliniciens et de membres du public.

La note d'orientation s'appuie sur les directives sélectionnées de plusieurs pays, (lesquelles varient sur les âges de début et le rythme de dépistage), ainsi que sur les rapports de preuves qui les accompagnent.

La qualité des différentes directives a été prise en compte.

Les directives de l’ACS[1], du CTFPHC[2], de l’USPSTF[3] et de l’OMS (World health organisation) sont celles qui décrivent au mieux les avantages, les inconvénients, et qui sont jugées de meilleure solidité du point de vue des données factuelles.

La principale différence entre les lignes directrices dans les notes attribuées par le ACP ( tableau 1 ) tient surtout à la qualité de la méthodologie de chacune. Les lignes directrices de l'ACS, du CTFPHC, de l' USPSTF et de l'OMS  ont obtenu les meilleurs résultats, alors que celles de l’American College of Obstetricians and Gynecologists, de l’American College of Radiology et du NCCN [4]ont obtenu le score le plus bas. Leurs directives, moins bien notées, décrivaient souvent de manière inadéquate la façon dont elles prenaient en compte les avantages et inconvénients lors de l’élaboration des recommandations, ou bien encore s’appuyaient sur des données de moindre qualité.

Toutes les directives selon les pays sont détaillées dans l'article.

Cliquez sur les images :

 

  Les analyses

Analyse du procédé : la mammographie

L'ACP explique que les concepteurs de lignes directrices ont évalué le même ensemble d'essais cliniques, mais ont utilisé différentes méthodes pour calculer les réductions de mortalité absolues en fonction de l'âge, et sont ainsi parvenus à des résultats différents. Globalement :

• les analyses de preuves ont montré une réduction statistiquement significative du risque relatif de mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 50 à 69 ans.

(Nous invitons nos lecteurs à lire l'article : https://www.cancer-rose.fr/ce-que-les-statistiques-du-depistage-du-cancer-nous-disent-vraiment/

(NDLR : par exemple La réduction du risque relatif attribuable au dépistage de décéder par cancer du sein est de 20% ; le risque de décéder d’un cancer du sein est environ de 5 % à l’âge de 50 ans; une diminution de 20 % fait donc passer ce risque à 4 %.)

• Les 4 analyses de données ont montré que les femmes âgées de 39 à 49 ans bénéficiaient d'un bénéfice absolu le plus faible en termes de nombre de décès évités.
• Les preuves issues des essais contrôlés randomisés (qualité moyenne) et des études observationnelles (qualité médiocre) n'ont pas montré de réduction de l'incidence de la maladie avancée grâce au dépistage chez les femmes âgées de 39 à 49 ans.
• Les essais utilisant un dépistage annuel ne présentaient aucun avantage clair dans les résultats par rapport à ceux utilisant des intervalles plus longs. On trouve davantage de résultats faussement positifs, de biopsies bénignes et de cas surdiagnostiqués avec une mammographie annuelle versus une biennale.
• Les résultats regroupés des méta-analyses d'essais contrôlés randomisés ont montré que la mammographie n'était pas associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues

Pour les effets adverses :

L'association entre le dépistage par mammographie et le surdiagnostic a été démontrée dans de nombreuses études. Cependant, les estimations de l’ampleur du surdiagnostic, (défini comme un cancer détecté mais qui n’aurait pas été diagnostiqué au cours de la vie de la femme), variaient considérablement en raison de méthodologies et de paramètres variés utilisés pour estimer le surdiagnostic. Les estimations du surdiagnostic étaient plus élevées chez les femmes âgées de 40 à 49 ans (extrêmes 22,7% à 41%) que chez celles âgées de 50 à 59 ans (extrêmes 16% à 25%).

• Après 25 ans de suivi, le taux de surdiagnostic estimé était de 22% pour tous les groupes d'âge
• Ce nombre augmente avec l'inclusion des carcinomes canalaires in situ et d'autres lésions in situ
• Le surtraitement en est le corollaire avec un taux estimé qui suit celui du surdiagnostic.
• Les faux positifs sont en prendre en compte ainsi que la détresse psychologique qui s'y associe.
• L'exposition aux rayonnements au cours de la vie augmente avec le nombre de mammographies, qui lui, est en relation avec l'âge du début et de la fin du dépistage et de sa fréquence. Les études citées dans ce rapport de l'ACP avancent un risque de cancer radio-induit au cours de la vie de 125 cas pour 100 000 femmes de 40 à 74 ans.

 

Les conduites à tenir proposées par l'ACP

Énoncé d'orientation 1:

Chez les femmes de 40 à 49 ans présentant un risque moyen, les cliniciens devraient discuter de ce dépistage du cancer du sein par mammographie avant l'âge de 50 ans. La discussion devrait inclure les avantages et les inconvénients potentiels et les préférences de la femme. Les inconvénients potentiels l'emportent sur les avantages chez la plupart des femmes âgées de 40 à 49 ans.

La réduction du risque absolu de mortalité par cancer du sein est plus faible chez les femmes âgées de 40 à 49 ans que chez les femmes plus âgées. Les taux de surdiagnostics varient selon les groupes d'âge mais sont plus élevés chez les femmes âgées de 39 à 49 ans.

Les taux cumulés de faux positifs et de biopsies après 10 ans sont plus élevés chez les femmes plus jeunes, en particulier chez celles présentant des seins hétérogènes ou extrêmement denses.

Les directives actuelles sont plus alignées que les versions précédentes et ont évolué vers un dépistage moins intensif.

Énoncé d'orientation 2:

Chez les femmes âgées de 50 à 74 ans présentant un risque moyen, les cliniciens devraient proposer le dépistage du cancer du sein par mammographie biennale.

Les preuves issues des essais contrôlés randomisés montraient que le dépistage réduit la mortalité par cancer du sein, mais pas la mortalité toutes causes confondues chez les femmes âgées de 50 à 69 ans

Les données sur la réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 70 à 74 ans étaient mitigées. Mais les directives s’accordent sur le dépistage des femmes à risque moyen à partir de 50 ans et jusqu’à 74 ans, plutôt de façon biennale.

Les résultats regroupés n'indiquaient pas une réduction de la mortalité toutes causes confondues dans ce groupe.

Énoncé d'orientation 3:

Chez les femmes âgées de 75 ans ou plus à risque moyen ou chez les femmes dont l'espérance de vie est de 10 ans ou moins, les cliniciens doivent cesser le dépistage du cancer du sein.

Le risque concurrent d'autres causes de décès, le long délai entre la mammographie et la réduction de la mortalité par cancer du sein, le compromis entre les avantages et les inconvénients, ainsi que les valeurs et les préférences de la patiente doivent être intégrés dans la discussion. Selon les conditions co-morbides, il est peu probable qu’une femme de ce groupe d'âge ait une espérance de vie suffisamment longue pour bénéficier réellement du dépistage.

Énoncé d'orientation 4:

Chez les femmes à risque moyen de tout âge, les cliniciens ne doivent pas recourir à l'examen clinique du sein pour dépister le cancer du sein.

Les discussions sur le moment où il faut arrêter le dépistage chez les femmes qui subissent un dépistage régulier par mammographie sont particulièrement importantes pour les personnes âgées et les femmes dont l'espérance de vie est limitée en raison d'affections concomitantes (par exemple maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance cardiaque, maladie hépatique au stade terminal insuffisance rénale en phase ou démence).

La décision d'arrêter le dépistage intégrera le risque de décès par cancer, le risque concurrent d'autres causes de décès, le long délai entre la mammographie et la réduction de la mortalité par cancer du sein, le compromis entre les avantages et les inconvénients, ainsi que les valeurs et les préférences de la patiente

La plupart des recommandations suggèrent d’interrompre le dépistage lorsque, en raison de son âge avancé ou de conditions co-morbides, il est peu probable qu’une femme ait une espérance de vie suffisamment longue pour bénéficier du dépistage.

Autres évaluations

Les autres méthodes d'imagerie comme l'IRM ou l'échographie en première intention sont jugées insuffisantes pour le dépistage du cancer du sein.

De même pour l'examen clinique des seins, l’ACP recommande de ne pas pratiquer l'examen clinique en guise de dépistage chez les femmes à risque moyen de tout âge en raison de l’absence de bénéfice démontré et du risque de résultats faussement positifs. Les preuves sont insuffisantes pour évaluer les avantages et les inconvénients de la palpation clinique en plus du dépistage par mammographie.

Cette pratique peut entraîner des inconvénients, notamment un surdiagnostic et des résultats faussement positifs conduisant à un traitement excessif.

(NDLR : Mme Marisol Touraine avait rajouté dans son rapport à la suite de la concertation citoyenne une recommandation d'examen clinique chez toutes les femmes dès 25 ans, ce que la concertation n'avait pas demandé).

En conclusion :

 

Les données sur la réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées de 70 à 74 ans sont mitigées ; bien que les données des essais contrôlés randomisés soient limitées dans ce groupe d'âge, les directives s’accordent sur le dépistage des femmes à risque moyen à partir de 50 ans et jusqu’à 74 ans.

Il n'y a pas de réduction de mortalité toutes causes confondues chez les femmes âgées de 50 à 69 ans.

La plupart des lignes directrices recommandent la mammographie biennale en tant qu'option acceptable ou préférée pour les femmes qui subissent un dépistage.

Si on diminue l'intervalle on s'expose à un risque accru de surdiagnostic.

En-dessous et au-dessus de cette tranche d'âge, les inconvénients l'emportent sur le bénéfice attendu.

Il n'y a pas de preuve d'efficacité suffisante pour le dépistage par palpation clinique seule ou associée à la mammographie.

Références

[1] American Cancer Society

[2]

Canadian Task Force on Preventive Health Care

[3] U.S Preventive Services Task Force

[4] National Comprehensive Cancer Network

(Le National Comprehensive Cancer Network est une alliance de 28 centres de cancérologie aux États-Unis)

Association de la tomosynthèse (TDS) versus mammographie numérique sur la détection des cancers et sur les taux de reconvocations, selon âge et densité mammaire.

23/01/2019

Synthèse Dr C.Bour

 

Il est temps d'abandonner la détection précoce

Le premier de ces deux articles que nous allons examiner est un éditorial paru en ce début d'année 2019, ici :

"Time to abandon early detection cancer screening"

Il pose la question de la pertinence de l'abandon en général des procédures de détection précoce, autrement dit des dépistages.

Dans les références de cette publication on trouve le deuxième article qui nous intéresse, de V.Prasad, paru dans le BMJ en 2015, ainsi que le colossal travail de synthèse de Pr P.Autier (voirdossier Autier/Boniol).

Les auteurs de "il est temps d'abandonner la détection précoce par dépistage" expliquent qu'après un demi-siècle de lutte contre les cancers, la bataille n'est pas remportée de façon significative ; les avancées sont davantage celles des thérapeutiques que des préventions.

L'espoir de guérir les cancers en les détectant plus tôt, avant l'arrivée des symptômes, a failli.

Actuellement, l'incitation aux dépistages demeure promotionnelle et présentée comme fondamentale pour le contrôle actuel et futur des cancers, malgré des preuves de plus en plus nombreuses de l'absence de bienfaits pour la plupart des tests couramment utilisés.

Les gens devraient être informés de façon non passionnée et objective, et la non-participation éclairée devrait être un choix admis. En conséquence, la participation des populations à ces dépistages doit être abandonnée en tant qu'indicateur d'efficacité.

Après une pratique généralisée durant trois décades, la preuve que les tests de dépistage comme la mammographie ou le dépistage du cancer de la prostate par le PSA (dont l'utilisation a été contestée et regrettée par le concepteur lui-même du test) comportent des effets nocifs (fausses alertes, surdiagnostic) n'a fait que s'accroître. Ceci a conduit par exemple le Conseil Médical Suisse à proposer l’abolition des programmes de mammographie.

 

Pourquoi pas d'efficacité ?

L'absence de succès du dépistage précoce du cancer n’est pas tout à fait surprenante. Avec une énorme variabilité du taux de croissance des cellules, le processus de transformation maligne peut prendre de nombreuses années ou décennies ; pour le cancer du sein, il peut commencer très tôt. Mais l'avancement du diagnostic par le dépistage d'une ou quelques années ne représente qu’une petite fraction de la période pendant laquelle la croissance et la progression tumorale ont lieu. La supposition qui fait croire en la détection salutaire de nombreux cancers durant la courte période entre un stade curable à un stade incurable est trop optimiste. (NDLR : L'évolution des cancers n'est pas linéaire, les cancers graves échappent au dépistage car véloces souvent, et nombre de petits cancers détectés alimentent le surdiagnostic).

Comme de récentes études le montrent la plupart des programmes de dépistage en population n’ont pas réussi à réduire la mortalité par cancer, et la question se pose de savoir s’ils ont causé des dommages, au-delà du gaspillage de ressources et des effets secondaires des traitements qui peuvent être fréquents et graves. La réponse, très courte, est oui.

Intervenir dans des populations saines et transmettre à une proportion d’individus l'idée qu’ils pourraient avoir un cancer mais qu’ils ont besoin d’une analyse diagnostique plus poussée pour confirmer ou exclure ce diagnostic, cela peut avoir de profondes implications. Il en ressort d'importantes conséquences psychologiques et de répercussions en terme d'angoisses existentielles indéniables, un diagnostic de cancer confirmé provoque des effets psychiatriques et somatiques sévères de stress pour les patients, cela est maintenant fermement établi, peu importe que le cancer soit surdiagnostiqué, curable ou déjà métastatique et létal. Cet aspect est largement abordé et souligné chez Prasad.

Les programmes de dépistage infligés à la population font qu’une proportion de la population est inutilement précipitée dans une cascade de processus diagnostiques avec les dangers qu'ils comportent, le surdiagnostic n'étant pas le dernier, avec un non recul de mortalité et des formes graves.

Les prédictions selon lesquelles des outils de dépistage plus performants pourraient fonctionner mieux à l'avenir que ceux existants actuellement abondent : des techniques d'imagerie fortement sensibles, la détection de cellules tumorales circulantes ou des biomarqueurs ..

Toutefois on peut craindre que ces outils qui s’ajoutent à l'arsenal du dépistage existant ne conduisent à d’autres surdiagnostics supplémentaires, à des traitements excessifs (n'apportant pas de bénéfices) et à l'amplification des analyses diagnostiques, des traitements, des procédures de surveillance ainsi qu'à l’escalade des coûts des programmes de dépistage sans bénéfice à l'échelle populationnelle. Et il n’y a pas de garantie que le surdiagnostic consécutif à cette augmentation d’intensité diagnostique soit réservé seulement à ces cancers pour lesquels la documentation sur ce problème est déjà écrasante : neuroblastome, mélanome malin et cancers de la thyroïde, du sein et de la prostate. Le surdiagnostic généralisé pourrait en effet être une conséquence inévitable consécutive à une intensité diagnostique accrue. (NDLR, programme australien de désescalade)

 

 

Et à l'avenir ?

Au cours d’un demi-siècle, le dépistage précoce du cancer a été fortement promu, presque glorifié, comme stratégie visant à améliorer la lutte contre le cancer.

Au fil du temps, la communauté scientifique et les prestataires des soins de santé ont été étonnamment réticents à accepter les preuves que le dépistage des cancers par détection territoriale à grande échelle sur les populations n’a pas répondu à nos attentes, et qu'il a en fait causé des dommages considérables à une grande population de personnes en bonne santé.

Il est nécessaire actuellement de relever le difficile défi de l'éducation du public à la santé.

Selon les auteurs cela devrait de préférence se faire de façon organisée, et en utilisant des études pour pouvoir en mesurer les effets.

Une deuxième option consisterait à modifier et à restreindre les intervalles d’âges concernés et à réduire la fréquence des dépistages, ce qui réduirait à terme l’utilisation totale de ces tests de dépistage.

Une troisième option consisterait à se concentrer davantage sur la prise de décision partagée, dans le cadre d'un examen préalable, ce qui semble plus respectueux du malade et plus réaliste plutôt que d'imposer des dépistages inopérants.

 

 

L'article de Prasad et col.,

paru dans le BMJ en 2015, soulevant lui aussi l'inefficacité des programmes de dépistage

https://pdfs.semanticscholar.org/a85e/a6882916c171564738b1c9db456c1e774b6d.pdf

Que constate-t on après ces décennies de dépistages ?

 

• Pas de réduction de mortalité

Les auteurs énoncent 2 raisons majeures : les essais manquent de puissance à trouver une minime réduction de mortalité. Et les minimes bénéfices en terme de mortalité peuvent être contre-balancées par les décès imputables aux effets en aval du dépistage.

Les méta-analyses sur les analyses sanguines occultes fécales pour rechercher un cancer colo-rectal, ont montré, selon les auteurs, une légère augmentation des décès non liés au cancer colorectal mais associés au dépistage, ce qui impliquerait des effets en aval de ce test de dépistage, pouvant partiellement ou entièrement annuler les gains pour cette maladie spécifique.
Ces « décès hors cible » surviennent plus particulièrement dans les cas de tests de dépistage exposant à des résultats faussement positifs, à du surdiagnostic de cancers non nocifs et à la sur-détection de lésions fortuites ou incidentalomes. C'est le cas pour la thyroïde, le neuroblastome, la prostate, le sein..
Par exemple, les tests d’antigènes spécifiques de la prostate (PSA) donnent de nombreux résultats faussement positifs, qui contribuent à plus d’un million biopsies de la prostate par an. Sans parler des surdiagnostics...

Les auteurs rappellent que les hommes avec un diagnostic de cancer sont plus souvent enclins aux suicides ou attaques cardiaques dans l'année suivant le diagnostic, ou exposés à mourrir de complications dues aux traitements, et ce pour des cancers détectés qui n'auraient jamais causé de symptômes. Le même argument est valable pour d'autres détections, comme le cancer du poumon, le neuroblastome, le cancer thyroidien...

 

Le données de mortalité doivent être examinés avec minutie.

Les essais randomisés devraient rapporter la mortalité toutes causes dans les groupes dépistage et les groupes témoin (ce que les essais mammographie n’ont jamais fait). Ce paramètre est important ne serait-ce que pour détecter une surmortalité due aux effets secondaires du dépistage.

La mortalité toutes causes ne peut pas représenter un objectif principal pour les cancers conduisant au décès à un âge relativement jeune, ce qui est le cas du cancer col utérin. La mortalité spécifique par ce cancer est élevée et le dépistage par frottis du col contribue à  drastiquement baisser la mortalité par ce cancer. Pour le cancer du sein en revanche, le gain en mortalité spécifique par cancer du sein est faible et pourrait être contrebalancé par des décès dus à d’autres causes (y compris les effets létaux des thérapeutiques).

La mortalité toutes causes doit représenter l’objectif principal à examiner pour le dépistage concernant des personnes plus âgées (p.ex : le cancer prostate, où on peut ainsi intégrer les effets nocifs induits par les traitements ), ou pour des cancers causés par un agent affectant d’autres systèmes de l'organisme (par ex pour le cancer du poumon qui serait dépisté pour les gros fumeurs, la mortalité toutes causes intégrerait les décès par maladie cardio-vasculaire induite par le tabagisme, qui est aussi un facteur important de mortalité chez le fumeur en dehors du cancer du poumon).

Dans tous les cas, la mortalité globale est un argument si indiscutable, qui peut rapporter tant de renseignements pour quantifier les effets indésirables mortels inattendus, qu'elle devrait faire d'office partie des critères à inclure dans les essais en population.

 

• La perception par le public

Prasad mentionne l'étude de Domenighetti G et col, emblématique de la perception très avantageuse par les femmes du dépistage du cancer du sein, très éloignée de la réalité, le schéma reproduit ici https://www.cancer-rose.fr/la-perception-et-la-realite/ est éloquent sur ce sujet.

 

• La nocivité des dépistages

Les résultats faussement positifs du dépistage du cancer du sein ont été associés à une détresse psycho-sociale aussi grande qu’un réel cancer du sein diagnostiqué, 6 mois après ; le surdiagnostic affecte plus ou moins largement les populations dépistées, c'est le risque majeur des programmes de dépistage, largement explicité dans ce site.

 

Et maintenant ?

Les évolutions de la mortalité, basées sur des données populationnelles, en particulier pour la prostate et pour le cancer du sein ne sont pas liées aux dépistages. La détection accrue des cancers du sein et d'autres cancers n’a pas entraîné un déclin proportionnel des maladies.

Prasad pose la question : comment peut-on encore prétendre que les dépistages sauvent des vies ? Nous avons maintenant besoin d'essais cliniques de bien plus large ampleur que ceux réalisés jusqu'alors. Des chercheurs postulent que, concernant le dépistage colo-rectal par exemple, 4,1 millions de participants seraient nécessaires pour démontrer une réduction de la mortalité globale, comparée au 150 000 pour l'étude de la mortalité spécifique.

Des essais cliniques pourraient déterminer toutes les causes de décès chez tous les participants afin de surveiller toute augmentation des "décès hors cible".
Ce serait une amélioration par rapport aux normes actuelles, mais ne résoudrait pas la plupart des problèmes.
Les données des études primaires devraient être disponibles dans un format utilisable pour une ré-analyse.

Les auteurs encouragent les prestataires de soins de santé à être francs sur les limites des dépistages, les maléfices des dépistage sont avérés, mais le bénéfice en terme de réduction de la mortalité globale ne l'est pas. Faire baisser les procédures de dépistage peut être un choix raisonnable et prudent pour beaucoup.
Les autorités de santé devraient aussi encourager la participation à des études ouvertes.
Prasad et col. appellent à des normes de preuves plus élevées car il s'agit de permettre la prise de décisions raisonnables et partagées entre médecins et patients.

 

En conclusion :

Selon Otis Brawley, chef scientifique et médecin du travail de la Société de Cancer américaine :
"Nous devons être honnêtes sur ce que nous savons et sur ce que nous ne savons pas, mais que simplement nous croyons. "

 

Voir aussi un autre article publié deux mois plus tard :  https://cancer-rose.fr/2019/03/15/retours-et-considerations-sur-les-programmes-de-depistages/